【知药学社原创整理】近5年国家局飞行检查系列之偏差、变更、CAPA缺陷项汇总与分析
日期：2019/5/9
2019年4月21日知药学社社委钱亮一篇《近5年国家局飞行检查仓库管理缺陷汇总》（点击进入）在业界获得好评，今天推出近5年国家局飞行检查系列之第二篇偏差、变更、CAPA缺陷汇总及分析，希望对各位有所启发和帮助。
知药学社将会陆续推出系列文章，欢迎关注。
汇总与分析：LanBo
1、产品无菌检查不符合要求
（1）多批次产品无菌进行复检。注射用克林霉素磷酸酯（规格0.3g，批号17010601；规格0.25g，批号：17010603）首次无菌检查不合格，企业未结合生产情况进行全面偏差分析，第二次无菌检查合格后将成品放行。注射用伏立康唑（规格：50mg，批号：16080113）首次无菌检验不合格，未经偏差调查，重复无菌检查合格后将成品放行。
点评：原则上重量（或装量）差异、无菌、热原（细菌内毒素）等项目是不允许复检的，如需复检，需排除实验室操作等原因引起的不合格。未经调查就复检，这质量受权人心得有多大！
（2）2017年8月23-25日停电期间，企业未对因培养温度失控受影响的5批注射用克林霉素磷酸酯和2批注射用左卡尼汀的无菌检验结果进行全面的风险评估，也未重新取样进行检验。
点评：8月份是每年最炎热的月份之一，多天停电导致培养箱温度失控，无菌检验有可能出现假阴性，可复检进行调查确认。建议建立停电应急预案！
2、生产过程控制不符合要求
（1）车间无菌区尘埃粒子、沉降菌、人员进出的接触碟的检测结果，多次发生超警戒限、纠偏限或超标准情况，虽然部分进行了偏差记录，但未进行全面的调查分析和风险评估，缺乏有效的纠正预防措施。
点评：这属于偏差调查不充分导致的缺陷，应从人机料法环等方面去全面查找原因，CAPA措施应具可操作性（不可出现增强卫生意识、加大监管力度、加强维护等类CAPA措施），并对CAPA的有效性进行跟踪。
（2）注射用克林霉素磷酸酯（规格：0.3g，批号：17010601）动态监测沉降菌检验原始记录结果与质量负责人OA系统调取的《2017年1月生产车间监控异常登记表》中记录结果不一致。
点评：这属于检验数据真实性问题，因为这类检验项目用到的是一些无审计追踪功能简单的检验设备，较难查证，部分企业敢铤而走险，但是常在河边站哪有不湿鞋，取证无死角，别说OA系统，朋友圈都有可能给你找出点蛛丝马迹！
3、盐酸小檗碱年度质量回顾不符合要求
盐酸小檗碱质量回顾报告中缺少生产环境、关键设备的确认；产品出现其他总杂质含量及成品水分含量波动较大时，未进行原因分析，无针对性的纠正与预防措施。
4、2017年度消炎止咳胶囊回顾分析报告内容不全，缺少稳定性考察情况等内容；对数据趋势未运用统计学方法进行分析；对报告中表述的总收率波动较大的情况未开展相应的调查处理。
5、《2014年年度产品质量审核报告》中普鲁卡因青霉素（批号1408153)溶剂残留乙酸乙酯数据44ppm，与该批次偏差调查处理记录中数值90ppm(内控标准为≤50ppm）不一致；普鲁卡因青霉素（批号1401126)溶剂残留正丁醇数据248ppm，与该批次偏差调查处理记录中数值395ppm(内控标准为≤300ppm）不一致；另外，报告中显示"普鲁卡因青霉素溶剂残留正丁醇1、2月份数据偏高、波动明显，可能与提高投料量或工艺控制有关，应查找原因并采取措施"，但企业未在报告中阐述调查分析情况及纠正预防措施。
点评：部分企业的年度回顾报告中都有这么一句话，XX检验项目均在质量标准范围内。然后就没然后了，未对导致产品检验项目波动较大查找原因（虽然有时找不到根本原因）。
6、氨咖黄敏胶囊（170401、180201）中间产品含量实际检测数据未达到内控标准，未进行OOS调查即放行充填。
点评：制定企业内控标准的意义何在？颗粒含量不合格的原因众多，混合不均一、干燥过程主药成分降解、未按要求取样等等都有可能，通过OOS彻底调查评估风险后决定是否可放行至下一个工序，如果可以，适当加大下一工序的检验频次！
7、氨咖黄敏胶囊3个批次成品（180201、170401、170502）未达到产量限度，质量部门未进行偏差处理。
点评：收率虽然是企业经济考察指标，但收率出现异常，属于偏差范畴，理应进行调查！
8、氨咖黄敏胶囊180408批混合粉的批记录中，灭菌时间与现行工艺规程中灭菌时间不一致，QA未采取相应措施，直接放行。
点评：等…等，口服制剂灭菌吗？虽然称为“灭菌”，但是考虑口服制剂本身所处的洁净级别，这“灭菌”的作用仅仅是降低微生物负荷，这“灭菌”参数属于关键工艺参数，该参数异常应按偏差进行处理！
9、个别药材检验出现OOS，未及时进行调查即进行复检，如：砂仁（批号Y-1151-1501）含量检测未进行系统适应性试验，2015年5月6日第一次检测不合格，未进行调查处理即复检，复检合格后放行。
点评：作为质量控制部，任何的复检都需要有依据，不能因为已确定是未进行系统适用性试验引起的检验结果不合格，就不需要记录偏差？任何与产品生产质量相关的活动，不是你知我知就行，需要大家知！
10、沉香化气丸（批号150701）批生产记录中显示其混合粉存放时限为50天（2015.5.18-2015.7.8），超过其规定的30天，企业未进行偏差调查和处理。
11、偏差管理不符合要求，如2017年8月生产的保胎灵膏粉（批号Q20170803、Q20170804）于2018年5月使用，存放时间超过企业规定的半年保存期，未进行偏差调查。
点评：此缺陷归根结底是未按照SOP进行操作，根据ICH有效期的定义，超过有效期的中间产品不能再用于制剂，如果API生产商具有所有相关GMP历史文件，以及更多的返工或再加工后API的稳定性数据，对超过效期的API进行返工或再加工是可以接受的（前提是符合注册要求）。
12、液相色谱仪（SH-10-03）工作电脑的回收站中发现有2018年5月25日删除的2014年3月的栀子检验系统适用性试验数据。企业整改未针对防止删除数据问题再次发生采取预防措施。
点评：未制定CAPA或制定的CAPA措施未能防止类似事件再次发生！
13、注射用水日常记录的数据与仪器监测的数据出现偏离未及时调查原因。
点评：这条缺陷没描述离线数据和在线数据偏离程度如何，一般离线数据和在线数据存在微小差异属正常现象，较大偏离应调查原因。
14、企业变更管理台账中，对变更原辅料供应商等重要变更等级均评定为中度变更，与制定的变更管理规程不一致。
点评：此缺陷为未按变更管理规程执行，变更原辅料供应商应按照原辅料在工艺中起到的关键程度来评定！
15、变更控制不符合要求，如更换化验室高效液相色谱电脑硬盘、调整胎灵片糖衣用料批消耗指标均未进行变更控制。
点评：区分计算机化系统中哪些是关键硬、软件，哪些是非关键硬、软件，关键硬、软件都应该进行变更控制；糖衣片用料消耗指标调整会影响片剂的溶出度，应进行变更控制！
16、该企业2015年至今无偏差、OOS、CAPA报告情况。检查组在检查过程中发现企业在多方面存在问题，如标准管理、记录管理等明显的偏差，显示企业在异常情况发现、处理等方面存在问题。
17、未能提供解郁安神颗粒2015年至今的超标结果、变更控制、偏差处理、采取的纠正与预防措施及自检记录。
18、自上次药品GMP认证后，未填写偏差、OOS结果、采取的纠正和预防措施等记录。
19、偏差管理未得到有效落实，偏差台账无内容。
点评：业内常说一句话，“无偏差就是最大的偏差”！3C管理是保证产品处于持续稳定状态的关键活动，是质量管理体系的实施和维护不可缺少的重要部分。
20、质量控制与质量保证存在问题，质量管理相关人员与其岗位职责不相适应。
（1）磁朱丸（批号：20151002）中间产品朱砂含量不符合内控标准要求，但检验人、复核人、审核人均按合格审核通过。
点评：这条缺陷不应该，形式主义的危害！
（2）前处理车间中间站2批首乌丸总混后的粉末颜色差别明显；巴豆（报告单号：YL-201703-033）巴豆苷含量为0.87%，巴豆霜（报告编号：YL-201703-036，为报告单号：YL-201703-033的巴豆粉末25.7kg加7.10kg淀粉混合制得）含量为0.86%。企业未将上述情况识别为偏差，未启动偏差调查程序。
21、1区灯检室（编号：01-01-83），1号智能型全自动灯检机（灯检品种地塞米松磷酸钠注射液，批号17070211）设备故障进行维修，无偏差报告和记录。
点评：根据ICH关于偏差定义（偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况），设备故障属于偏差范畴。
22、针对“成品检验和稳定性考察检验的电脑系统时间多次修改”，企业采取的整改措施为不准修改、加强培训管理。企业对该缺陷发生的原因分析不到位，未对修改系统时间后检查的稳定性考察数据进行对比分析风险评估，根据风险评估结果，采取相应的纠正预防措施进行纠正。
点评：纠正预防措施不合理，未能有效防止类似事情再次发生，应通过对计算机化系统进行三级权限管理来降低操作员犯错的机会！
23、2017年，企业增加真空冷冻干燥机、二维混合机、四头高速粉剂灌装线，高速贴标机等设备；车间布局进行了调整，发生重大变更，为申报备案，做了相关的验证，但质量管理部门未进行变更管理，无变更申请、变更记录、变更后的评估、CAPA等变更控制内容。
24、未对厂房设施进行变更控制。如新建阴凉成品库、将原阴凉成品库改为试剂库、将原常温成品库改为粗品库、在液体库中存放固体物料和建筑材料等均未进行变更控制。
点评：改造或增加设备/设施、改变设备/设施用途均属于变更的范畴，应进行变更控制管理。车间布局进行了调整知道去做验证，却忘了按照变更控制管理，验证部门接到这额外的工作量是不是一脸懵逼？补充一点，关键人员变更需到药监部门备案外，内部还需有变更记录！
25、检查发现该公司2016年11月其最后购进的一批硫酸庆大霉素原料药（批号：1404030，长治中宝制药有限公司生产），因物料发放失误用于生产，发现后未及时采取纠正措施，套用之前已检验合格的烟台只楚药业有限公司生产的硫酸庆大霉素原料药（批号：160610265）伪造烟台只楚药业有限公司的400个十亿单位的增值税发票、留样记录、出入库台账、检验报告单、4批硫酸庆大霉素片（批号：161103、161104、161105、161106）的批生产记录等一系列票据及记录。经抽样检验，目前发现硫酸庆大霉素片（批号：150801）检验不符合《中国药典》标准。
点评：这工作量，高层不授意还真搞不定！
26、对广西壮族自治区食品药品监督管理局所抽检的复方桔梗麻黄碱糖浆（Ⅱ）不符合规定的原因未进行系统性调查。企业未能结合原料稳定性数据、品种工艺、原料、检验数据和产品稳定性考察数据等进行深入的调查分析，而是简单定性为供应商提供的原料稳定性存在质量问题。
点评：未对药品抽查出现的不合格结果，结合原料稳定性数据、品种工艺、原料、检验数据和产品稳定性考察数据等进行深入的全面调查。先排除自身的原因，再找供应商的问题！
27、偏差管理系统未能有效运行。液相色谱检验员遇到边缘或者可疑数据，自行评估后重新实验，未进行相应的偏差处理和纠正、预防措施。
点评：典型的隐而不报。
28、氨咖黄敏胶囊（批号：161001，理论批量：350万粒）产品中试过程中，原料咖啡因的投料量计算有误；成品检验报告中咖啡因的含量为107.1%，而企业规定的内控标准含咖啡因应为标示量的93.0%-107.0%（法定标准含咖啡因应为标示量的90.0%-110.0%），企业未按偏差程序进行调查，也未进行相应风险评估。
点评：如果产品标签上是法定标准，经过以下评估，如符合要求，原则上是可以放行的。第一、收集历史数据进行分析，确定本次超内控标准是偶然误差而非系统误差。第二、对本次超内控标准进行偏差调查，找出原因，并制订纠正和预防措施，必要时可重点留样该批产品，关注稳定性数据，必要时根据稳定性数据随时召回该批产品，评估产品放行的风险较小，可接受！
29、生产工艺及批量变更未进行相关研究
（1）催化剂精制工序由6000分子量的超滤膜变更为10000分子量的超滤膜包，无验证数据支持此变更。
（2）催化剂超滤工序中重复超滤，未进行相关验证研究。
（3）主体胶纯化及精制工序变更滤芯组合，由滤芯变更为滤饼，除菌过滤工序材质由PVDF变更为PES，未进行相关验证研究或验证数据不充分。
（4）溶解液批量由2万瓶变更至4万瓶，未进行相关验证研究。
30、企业复方板蓝根颗粒生产批量由5万袋变更为48万袋，提取设备变更前使用一个提取罐，目前使用四个提取罐生产，未进行变更控制，且未对变更的批量进行风险评估和工艺验证。现场检查时固体制剂车间复方板蓝根颗粒制粒（批号161203）批生产指令为：计划批量30.6万袋，与工艺规程规定的批量48万袋不符，未进行相关的变更管理。
31、2016年7月，头孢克洛颗粒（0.125g规格）的投料损耗增投值从1%变为3%，投料量由101%调整至103%，未执行变更控制程序。企业解释因YL-44-1607006批头孢克洛原料粒度变化导致过筛损耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考虑加强对头孢克洛原料的质量控制。
32、涉嫌擅自改变生产工艺。2013年11月24日生产的硝酸毛果芸香碱滴眼液（10ml：0.1g，批号13110401）未按现行生产工艺规程规定的批量（3万支、5万支）生产，实际生产批量为9万支；企业滴眼剂生产由非无菌工艺变更为无菌工艺，内包材聚丙烯瓶的灭菌方式由环氧乙烷灭菌改为Co60辐照灭菌，未纳入变更管理；2013年12月1日起处方中的磷酸盐缓冲剂变更为氢氧化钠、EDTA-2Na，目前尚未提出补充申请。
33、在未研究和评估辐照灭菌对产品质量影响的情况下，2013年至2014年期间，企业将直接入药的中药药粉湿热灭菌变更为60GO-γ射线辐照灭菌，且无变更控制记录。
34、该企业在未开展变更风险评估及相关验证研究、未按规定履行变更控制程序的情况下，改变奥拉西坦原料药精制工艺，并进行生产
点评：按照《已上市化学药品变更研究指导原则（一）》，增加生产批量应经验工艺验证，变更无菌工艺、灭菌方式、处方变更、生产工艺变更需进行变更控制评估、相关研究及备案。
35、头孢克洛颗粒存在质量风险隐患。
（1）2015年9月广东省梅州市梅江区食品药品监督管理局市场抽检发现该企业头孢克洛颗粒20140602批含量不合格，企业在调查不充分的情况下即推断不合格原因为流通环节储存不当。2015年11月广东省汕尾市食品药品检验所检验又发现20140307批含量、酸度、溶出度不合格，企业声称相关记录及资料已被天津市滨海新区市场和质量监督管理局调走，现场未能提供。
点评：这是典型的偏差调查不充分缺陷，先从企业内部生产、检验、贮存等方面自查开始，排除各方面的原因后，可暂且推断由流通环节储存不当引起产品不合格，但3月前的一个批次也出现同样问题，这显然不是一次偶尔事件，偏差的严重程度应升级！
36、头孢克洛颗粒（0.25g，批号：20150501）持续稳定性考察9个月时间点含量检测结果为89.57%，低于质量标准（90.0%-110.0%），企业未开展调查。企业表示该批产品12个月、18个月含量检测结果符合规定，分别为91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中显示企业认为该批产品存在安全隐患，决定实施召回。
37、批号为20130922的血栓通注射液稳定性考察试验中第3月数据出现偏差，但企业未给予关注和调查。
38、企业未能及时、有效的召回存在安全隐患的产品
2015年9月该企业自检发现三个批次（批号：140901、140902、140903）产品第12个月长期稳定性试验有关物质不合格，企业启动OOS进行调查，但直到2016年3月检测到第18个月的有关物质不合格后，才启动主动召回。
点评：任何批次长期稳定性试验数据出现异常（第38条还是三个连续批次），启动OOS调查后，如认定检验结果，应及时召回存在安全隐患的相关批次产品！
39、胞磷胆碱钠（批号：3A22160312）红外鉴别光谱图在1400-500cm-1波数范围与对照图谱有明显差异，企业未进行OOS调查。
点评：该企业质量控制和质量保证存在严重问题！
信息来源：知药社区
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