作为学术讨论，该文所涉争议点：
1、“H”型高血压，有必要在指南里单设一疾病名称吗？
2、药品依叶片，有必要那么贵吗？
3、霍勇既是依叶片的研发者，又是临床试验的组织者，合适吗？
依据文中观点，以上问题的答案，好像都是否定的。
凤凰网：你患的是“H型高血压”吗？中国医学界大腕为此杠上了
2017年5月27日，在上海举行的第十一届东方心脏病学会议期间，举行了一场不同寻常的辩论，辩题是“H型高血压与脑卒中防控”。
作为反方主辩手的中国医学科学院阜外医院心内科医生张宇清回忆说，当时的场面非常火爆，连4位主持人都亲自下场参与辩论了，会场内挤满听众，“甚至连墙上都挂满了人”。不过，让他感到奇怪的是，当天的会场内有媒体记者，还有多架摄像机全程录像，但是在会后却没见到任何与此次辩论有关的报道。
“东方会议的辩论，是我应霍勇主任的邀请才参加的，他是主持人之一。当时并没有宣布双方的胜负，但是我觉得，是我们赢了。有关H型高血压的争议，其实业界一直都有，只是过去大家碍于情面，不愿公开讨论。但是最近，我们要修订新版的中国高血压防治指南，就不得不正视这个问题了，分歧这才浮出水面。”张宇清在接受《中国新闻周刊》采访时表示。
这是一场牵涉中国心血管医学领域诸多大腕级人物的争论。
“H型高血压”概念的主要提出者有两人：一位是中华医学会心血管病学分会第9届主任委员、北大医院心内科主任霍勇，另一位是“千人计划”学者、深圳奥萨医药公司董事长徐希平。对这一概念有不同意见的业内专家主要有：中华医学会心血管病学分会第3、4届主任委员、世界高血压联盟前任主席刘力生，以及中华医学会心血管病学分会第8届主任委员、北大人民医院教授胡大一等。
然而，调查发现，在概念提出的初期，正反两方专家又有某种程度的合作。促使他们分道扬镳的过程，是一个混杂了学术与商业的复杂的故事。
01
H型高血压理论的提出
北大医院心内科副主任、霍勇团队的骨干成员李建平曾经在接受媒体采访时解释说，所谓H型高血压，其全称是“伴血浆同型半胱氨酸高水平的高血压”。“H”一语双关，既指“Hypertension（高血压）”,又指血浆中的高水平“Homocysteine（同型半胱氨酸，以下简称Hcy）”。
Hcy是人体蛋白质代谢过程中生成的一种中间产物。正常情况下，它在人体内通过再甲基化和转硫化两种途径进行代谢。在此过程中，如果有关键的酶缺陷或代谢辅助因子如叶酸、维生素B12等缺乏，Hcy便不能正常代谢，就会在人体内堆积，从而对健康产生危害。服用叶酸（也叫维生素B9，是一种水溶性维生素），则可以有效地降低人体内的Hcy水平。
李建平在接受《中国新闻周刊》采访时介绍说，当前，全球医学界公认的一个事实是：在高血压之外，Hcy是脑卒中（即脑血管意外，又称“中风”）的另一大危险因素。而中国学者的许多研究已经发现，中国高血压患者的脑卒中发生率远远高于心肌梗死（简称心梗），这与美国高血压患者更多罹患冠心病（其中包括心梗）正好相反。
为寻找这一现象背后的原因，大约在1996年前后，当时还是哈佛大学公共卫生学院副教授的徐希平，回到老家安徽，对安庆的4万多农村人口进行了流行病学研究。结果发现，单独存在高血压或高Hcy的人群脑卒中风险均升高，且合并存在这两种因素者风险更高。
据李建平介绍，在哈佛期间，徐希平与安徽医科大学、北大医院、安庆市卫生局等多家国内单位进行了广泛合作，还与北大医院联合培养了数名研究生。李建平就是在北大医院博士毕业后去的哈佛，在徐希平那里做了博士后。按照李建平的说法，2003年他从美国回到北大医院，霍勇与徐希平两人就是因他才认识的。
然而，在媒体报道中，霍徐二人的结识却有不同版本。据《中国医学论坛报》报道，“1994年，霍勇教授在美国学习期间，结识了徐希平教授。20世纪90年代，中国的心脑血管疾病发病率还在逐年上升，而在美国等发达国家，心脑血管病的发病率已经明显下降。如何减少中国患者心脑血管疾病的发病率是两位教授经常讨论的问题。”
2007年，霍勇与徐希平合作，在世界著名医学期刊《柳叶刀》上发表了一篇荟萃分析，其结论是：通过长期服用叶酸而降低Hcy水平，能够显著降低脑卒中风险。该文的第一作者与通讯作者美国霍普金斯大学医学院儿科教授王晓斌，是徐希平的妻子。
荟萃分析并不需要作者进行严格的随机对照的原始研究，它是文献综述的一种类型。第二军医大学教授孙学军在科学网的博客《〈自然〉：中国的荟萃分析文章太多了！》一文中介绍：荟萃分析是对已经发表文献中特定主题进行的综合评价，这种主题通常是对药物和治疗手段进行效果分析。
同样是在2007年，“在霍勇教授团队的积极推动下，国家一类新药依那普利叶酸片（商品名：依叶片）在国内获批上市，这是血管紧张素抑制剂类降压药依那普利10毫克与叶酸800微克的一个复方制剂。”依叶片由徐希平任董事长的深圳奥萨医药公司研制生产。
新药上市前，需要完成三期临床试验。北京某顶级医院心内科主任医师张成光（化名）解释说，一般心血管类药物的临床试验，应观察“硬终点事件”——也就是受试者发生卒中、心梗的情况，才能评估疗效，这需要相当长的时间。不过，他也表示，在国内，很多国产新药的临床试验都往往做不到这一点，只根据中间终点来评估。
据李建平介绍，依叶的临床试验是一项国内6城市的研究，主要目的是为了验证患者服用依叶的耐受性、安全性，以及药物对血压和Hcy的影响。
《中国新闻周刊》记者查阅中国知网，找到了发表在《北京大学学报》上的依叶三期临床试验结果《马来酸依那普利叶酸片降压、降同型半胱氨酸的疗效和安全性》。这篇文章发表在当年12月，第一作者为李建平，通讯作者是霍勇，参与者还包括徐希平与现任中华医学会心血管病学分会主委葛均波院士等人。根据该文，依叶的三期临床试验对病人进行了8周随访。
在中国现行的药物审批制度下，仅用了很短时间，依叶作为国家一类新药，就走完了从出生到上市的路。有公开报道为证：“2006年，初来深圳创业的徐希平除了专利，几乎一无所有。深圳无偿提供研发大楼；奥萨医药以专利抵押取得贷款、财政部门贴息；新药申报程序严格，深圳一路绿灯……仅仅1年，依叶就完成了国家新药投产上市的全部程序。”
某位不愿具名的专家告诉《中国新闻周刊》，他曾参加过国家药监局组织的关于依叶的专家评估会。据他所知，包括他在内的与会大部分专家对依叶都持否定态度。但是最终，依叶依旧通过了审批。他又说，“我就参加了一次评估，药监局应该在其后又组织了多次评估。”
2009年，霍勇团队又开展了“中国脑卒中一级预防研究”（CSPPT），并得到了国家“十二五”重大新药创制专项的资助。临床试验持续5年，江苏连云港、安徽安庆两个地区的两万多例高血压患者参与。受试者被随机分为两组，实验组每日服用依叶，对照组每日单纯口服降压药。
据称，这是迄今为止世界上首个以脑卒中作为主要终点进行的大规模叶酸一级预防循证医学研究。CSPPT发现，在中国成年人高血压患者中，以依叶为基础的降压治疗方案，与传统降压药为基础的单纯降压治疗方案相比，可以进一步降低21％首发脑卒中的风险，且H型高血压人群获益更大。文章在2015年发表于《美国医学会杂志》（JAMA）上。
在2017年1月9日的国家科技奖励大会上，霍勇、徐希平等人的“中国脑卒中精准预防策略的转化应用”获得国家科技进步二等奖。该项目由霍勇联合安徽省生物医学研究所、深圳奥萨制药有限公司完成。
02
修订指南引发争议
张宇清介绍说，在修订新版中国高血压防治指南时，关于H型高血压有两点争论，一是有人希望将H型高血压这个名称正式当作一个病名列入指南。
对此，天津医科大学总医院心内科医生陈俊于2016年7月在《中华高血压杂志》发表了《对“H型高血压诊断与治疗专家共识”的几点不同看法》一文。他在文中写道，这种命名对于中国特有的心脑血管病的防治可能有其积极意义，但从专业学术角度来看，此分类不能很好地融入现行的高血压分类之中。
目前，疾病分类多采用病因学原则，按此，高血压分为可发现明确病因的继发性高血压与未发现明确病因的原发性高血压。高血压可合并多种危险因素，各有其特点，与高血压协同增加心血管病风险而与高血压病并无直接关联的，一般称之为高血压合并症或疾病。高Hcy症完全可纳入此分类中。从危险性而言，在众多的危险因素中，高Hcy明显高于其他因素而独立致病的特点并未得到一致共识。2013版欧洲高血压管理指南并未将其列为众多高血压危险分层因素之一。
北京阜外张宇清赞同陈俊的上述看法，他表示，“如果照这个（将H型高血压作为一个病名的）逻辑，肥胖、高盐饮食、饮酒都是高血压的危险因素，那是不是也要叫肥胖高血压，酒精高血压？”
第二个争论点是，在将Hcy看作心血管病的危险因子时，能够有效降低心血管病风险的Hcy浓度水平红线到底是定在15微摩尔／升还是10微摩尔／升——标准定得越低，被认定为高Hcy症的人就越多。
根据中国过去的标准，一直将15当作诊断高同型半胱氨酸血症的标准，Hcy在15微摩尔／升以下都认为是正常水平。但在霍勇团队的研究里，他们将Hcy定在了10。此外，他们在多个研究中发现，中国高血压患者的血浆Hcy水平高于10的约占到75％，因此也就有了“中国高血压患者有四分之三都是H型高血压”这一论断。
李建平对此的解释是，在国外脑卒中的预防指南里，Hcy的标准就是10。对此，刘力生表示，“如果说中国高血压患者有70％~80％都是H型，这种说法的商业图谋太露骨了。如果按15的标准，这个比例就骤降到了35％左右。”
“现有医学研究已发现，在血浆Hcy浓度达到5微摩尔时，就已经能观察到对心脑血管的危害了。因此，现在已经有人提出，Hcy就是21世纪的胆固醇。”李建平在接受采访时表示。
“最近，在网上流传一篇《同型半胱氨酸水平是最准确的独立健康指标》，阅读量10万加……一位我极敬重的公共卫生界老专家给我发来个微信，转发了这篇文章，接着问：‘真的吗？’”2017年11月29日，胡大一在他的个人微信公号“胡大一大夫”上，发表了一篇题为《坚守常识和证据，不要偏离心血管疾病预防的大方向》的文章，文章的开头便这样写道。
胡大一在这篇文章里认为，Hcy作为一个体内的基础生化底物，其作用是复杂多样的，作为一种疾病的单一危险因子有机理与逻辑上的困惑。相比于胆固醇升高、高血压、糖尿病和烟草这些对动脉粥样硬化心血管病（ASCVD）已经明确的危险因素，高Hcy仅是一种多年研究尚不能确认的“新出现的因素”（emerging factor）。从循证医学的原理，至少应有可复制的结果，有同类研究的一致结果，才可能有足够力度的证据给予建议。
美国乔治敦大学医学中心家庭医学系教授肯尼·林（Kenny Lin）指出，Hcy是心血管疾病和脑卒中风险增加的标志物。然而，有证据表明，虽然服用叶酸可以降低Hcy水平，但并不能对有或没有高血压的人起到预防脑卒中的作用。“所以我并不会给我的患者为此而服用叶酸。我不知道与其他人种相比，华人体内叶酸的平均水平是高还是低，但是，考虑到它（指 Hcy，编者注）对脑卒中发生并无影响，所以我对所有高血压病人控制血压都采取同样的措施（指给降压药，而不是给叶酸＋降压药，编者注）。”
芝加哥大学医学院高血压综合研究中心主任乔治·巴克里斯（George Bakris）在回答《中国新闻周刊》提问时指出，有大量的观察与回顾性数据将高Hcy水平与高血压和脑卒中联系起来，但并没有任何适当的对照性研究支持这样的因果关系。巴克里斯说，所有的研究都表明，对于通过补充叶酸来降低Hcy水平从而预防脑卒中，将来还需要进一步的研究。他说，“多吃绿叶蔬菜将非常有用，限制钠的摄入则是确定的答案。”
03
科学与商业
2008年，《中华内科》杂志发表了一篇题为《有效控制“H型”高血压——预防卒中的新思路》的文章，通讯作者是胡大一（据此认为，是胡大一首先提出“H型”高血压的概念，的观点遭到胡大一的否认，编者注），另一位作者则是徐希平。文章开头便写道：一项6城市研究数据表示，我国成年高血压患者中伴有高同型半胱氨酸血症者约占75％（男性占91％，女性占60％）。这类伴有高同型半胱氨酸血症的原发性高血压，我们定义为“H型”高血压。
尽管H型高血压相关理论是由霍勇与徐希平等人提出来的，但是如今，这篇文章却被媒体当作H型高血压的最早出处，胡大一则被当作这一理念的始作俑者。2011年，《大河健康报》在一篇题为《H型高血压最凶猛》的报道中就写道：“在我国，较早提出H型高血压概念的，是中华医学会心血管病分会主任委员胡大一教授，时间是2008年。”
当《中国新闻周刊》记者就此询问胡大一时，他解释说：“H型高血压是我提出来的，但是在我的文章里，‘H型’都要加引号。当时，是徐希平带着他的研究结果找到我要合作。我看了他提供的文献后，认为这个方向可以探索，因此就与他合写了那篇文章。对于‘H型’高血压，我当时提倡的是要大胆假设，认真求证。可是现在，这个概念已经变成了一个商业行为。他们总拿我做幌子，但是后来只要他们请我开会发言，我都质疑这件事。”
胡大一说，他与刘力生都曾被一同邀请参加CSPPT，担任专家顾问。但是后来他发现，“这项研究的发起者是制药企业，目的是推动其产品依叶片的销售。在实验实施过程中，主要控制流程的也是企业，专家委员会并未起主导作用。”因此，他与刘力生都退出了项目。
刘力生也表示，从科学角度出发，她完全支持霍勇做这样的研究。因此，她接受了邀请，担任该项目的指导委员会主席。但后来，她也退出了项目。“霍勇的试验做出了阳性结果，这个很好。但这又和药厂联系在一起，他们到处宣传H型高血压，就有给药厂做广告的嫌疑。徐希平放弃在美国享受生活而回国创业，也很不容易。他现在是双重身份，既是科学家又是商人，他可以说（这事），但我不能跟着说。”
刘力生解释说，通过吃叶酸控制Hcy水平来降低心脑血管病的风险，国际上过去对此曾有过很多研究，大多数都是阴性结果——也就是没有作用。最著名的是Polypill（多效丸），即把4种降压药加叶酸及阿司匹林合在一起制成药片，让高血压患者服用，但也没有获得成功。因此，近年来，国际上对于用叶酸治疗Hcy来预防心血管病的总体态度是趋于否定的。而霍勇发在《柳叶刀》上的文章，主要是荟萃了那些取得阳性结果的试验（刘力生的意思是，霍勇引用的这些试验数据是小众的，非主流的，编者按）。
至于CSPPT，刘力生指出，虽然研究选取了两个地方，但这并不是一个多中心的试验，两个点都是同一组研究者在做，这难以避免系统误差。“他们这套理论现在也只是学说之一，还有待更多的研究来验证。”
对此，李建平解释说，美国多年前就在面粉里强制添加叶酸。因此，在美国叶酸试验大部分都无法取得阳性结果。而在叶酸水平低的国家，却有一些成功的试验。
然而，陈俊在上述文章中却指出，北美食物添加叶酸导致中外研究结果不同的说服力并不强。他列举了SEARCH、NORVIT、WENBIT等一系列国外研究，都是在食物没有添加叶酸的地区进行的，其受试者基线血清叶酸浓度并不高于CSPPT，但它们都没有得出应用叶酸可减少心脑血管发病的结论。
北京某顶级医院心内科主任医师张成光（化名）指出，“流行病学意义上的高Hcy与卒中存在正相关关系”与“在临床上降低Hcy就能有效降低卒中风险”之间，并不能直接画等号。这在临床医学上有很多其他类似的例子。比如绝经前的女性由于受雌激素保护，心血管疾病的患病率要比男性低。但绝经期女性如果补充雌激素，却并不能使其心血管获益，并且还会有其他副作用。
在美国西雅图执业的华裔心血管科医生高磊在接受《中国新闻周刊》采访时表示，在美国，他从未听说过H型高血压这一说法，也没听说高血压患者需要通过吃叶酸来控制Hcy水平。据了解，美国心脏协会／美国心脏病学会的实践指南工作组（2014）及欧洲心血管疾病临床实践指南（2012）也都没有把Hcy作为心血管疾病的病因因素。
张成光认为，尽管现在业界对H型高血压相关理论质疑很多，但他们的研究结果毕竟发表在《柳叶刀》与《JAMA》这样的高影响因子的医学期刊上，研究本身的科学性与学术水平并不能轻易否定。“现在科学上对此有争议也是很正常的现象。令大家感到似乎有些不妥的是，霍勇作为依叶药物试验的主导者，又同时参加了CSPPT这样一个纯科学的研究。而通常情况下，药物的研发者是不能参与这样的项目的。”
他告诉记者，虽然依叶在北京地区进入了医保，但他所在的医院并没有采购。在平时门诊看病时，他也会关注高血压患者的Hcy水平，如果认为需要治疗，会推荐他们购买含有叶酸的维生素（依叶比维生素贵多了，编者注）。
04
风口浪尖
2013年，依叶进入国家药物基本目录，在北京、广东和山东等省市的药品招标中，依叶也进入这些地区的基本药物市场。据媒体报道，奥萨每年市场销售量的增长率都超过100％，2013年销售量是1.3亿元，2014年上半年的销售量就达到了上年全年的销售量（暴利面前，不淡定啊）。
奥萨自称对依叶的推销是一种“立体化营销模式”，2014年还被评为“中国医药营销十大案例”之一。奥萨模式可以从媒体的公开报道中窥得一斑：2014年，奥萨与山东荣成市政府合作，启动了“H型高血压与脑卒中防控惠民工程”，为纳入管理的高血压患者提供依那普利叶酸片（此为该药的通用名，其商品名即依叶）等国家基本药物政策优惠。
此外，在山东威海和青岛、陕西渭南、江苏连云港、浙江鄞州等地，奥萨都与当地政府部门合作，开展脑卒中筛查的政府民生工程。
刘力生与胡大一都直言，依叶是把两个最便宜、最容易获取的药合在一起，却成了国家一类新药，卖出了高价，还在很多地区进入了医保，这实在令人费解（科学家钻了审批者不懂行的空子？）。
按照2007年版《药品注册管理办法》的规定，国家一类新药是指在药品注册分类中属于第一个类别的药品。化学药品一类，指未在国内外上市销售的药品。从上述规定可以看出，国家一类新药具有非常高的创新性，代表了我国药品注册分类中药物创新的最高水平（依叶片，高在哪里？编者注）。
据记者查询，一盒能吃半个月的依那普利片，最便宜的只卖3元钱，一瓶能吃一个月的叶酸最便宜的只要7块多一点，而依叶片在网上零售的价格是每盒40多元到60多元不等，一盒只能吃7天（价差十多倍）。
霍勇团队曾这样回应外界的质疑：“有人认为，把依那普利和叶酸做成固定剂量复方制剂不是很大创新。事实上，与一般降压药的复方不同，依那普利叶酸片的创制，首先解决的是降压药与叶酸的复方能够带来额外获益的问题。
其次是这种额外获益在CSPPT发表以前是存在争议的。正是CSPPT的研究成果在完美地回答了叶酸预防脑卒中有效的同时，确立了依那普利叶酸片作为具有全新适应症和确切临床疗效的创新药物的重要地位。
第三，CSPPT也确立了依那普利叶酸片的配方中所含叶酸是预防脑卒中的最佳剂量。”（霍勇的意思，依叶片巨贵，是因为的确高大上，还不包括二合一的工艺问题，搬运问题等等，编者注）
《中国新闻周刊》通过拨打手机和短信留言的方式联系霍勇本人，均未得到回应。按照李建平的说法，他们还将另一种降压药氨氯地平与叶酸相结合，研发出新的复方制剂“氨叶”，目前已经通过了药监局的审批，将很快上市。
1月15日，《中国新闻周刊》向奥萨医药研究院常务副院长王滨燕提出采访该公司董事长徐希平的要求，但截至记者发稿时为止，尚没有得到该公司对采访要求的答复，王滨燕也不再接听记者的问询电话。记者在向奥萨发出采访申请后数日再次访问该公司网站时，显示“网站目前正在升级”，因而无法访问。
实际上，徐希平曾经是一个站在风口浪尖上的人。1990年代中期，还在哈佛的徐希平，曾参与一项由美国国家卫生研究院（NIH）资助的群体遗传研究计划，在被研究对象并不完全知情的情况下，他在中国安徽安庆农村采集了大量血样。截至2000年，进行了哮喘、高血压、肥胖症、骨质疏松等12个项目的疾病基因调查。
1999年，美国一些生命科学家从生命伦理的角度质疑徐希平，引发了美国媒体关注。2002年，美国卫生与公共服务部下设的“人体保护研究办公室”宣布，徐希平所主持的项目存在“广泛而严重”的违规。哈佛大学随即暂停了这些项目，并对徐希平进行了谴责。哈佛大学校长萨默斯在北京大学的一次演讲时承认，哈佛在中国安徽农村进行的人体研究“不仅是错误的，而且是极其错误的”。
在被美国方面调查之前，徐希平在中国的研究一直得到了国内媒体的正面报道，被奉为“爱国华人教授”“多年在国际生物医学领域有学术声望”“这一领域的领军人物”。而实际上，他在1993年才拿到哈佛大学公卫学院的科学硕士学位。
徐希平在哈佛大学的指导与合作者、哈佛公共卫生学院教授大卫·克里斯蒂安尼（David C. Christiani）对《中国新闻周刊》介绍说，“徐希平在1980年代末到1990年代初在我系以研究助理（research associate）的身份工作，其后他成为助理教授，到2000年以后他离开哈佛时是非终身制的副教授。”
“安徽采血事件”当时在中美两国均引起很大关注，国内媒体一度将徐希平贬为“生物海盗”“抽安徽人血的美国佬”。此后，徐希平曾在美国芝加哥伊利诺伊大学公共卫生学院工作。直到2006年，他被深圳市政府当作人才引进回国，并在2008年成为中国旨在吸引高端海归人才的“千人计划”首批入选者。至此，徐希平再度被《人民日报》《南方日报》等媒体当作海归人物进行宣传。
清华大学长庚医院临床流行病学和生物统计室主任张啸飞，对研究叶酸、Hcy及心脑血管疾病之间联系的文献进行了梳理总结。他告诉《中国新闻周刊》，在2017年最新发表的一篇荟萃分析中，国际权威的循证医学协作组织Cochrane团队对CSPPT的研究结果做了评估分析，结果认为，与依那普利相比，依那普利加叶酸对卒中的影响结果不确定。
“Cochrane团队指出，该临床试验为期5.4年，绝对风险降低得非常低，仅为0.7％，意味着需要治疗非常多的人数才能达到1例患者得到获益的结果，大概是每年需要485~2311名高血压患者服用依那普利加叶酸才能预防1例卒中。另外，在5.4年的观察中，对照组1000人有34例卒中，试验组有27例卒中，两组在临床上的差别是非常小的。在此基础上，Cochrane团队提出疑虑：虽然在统计学意义上，该临床试验对卒中的阳性影响结果有显著性差别，但并不代表在日常生活中具有临床意义。”
中国是一个拥有2.5亿患者的高血压大国，脑卒中又是高血压给人体带来的最严重的后果，提出通过补充叶酸来降低Hcy水平能够降低高血压患者脑卒中发生的风险，无疑具有公共卫生方面的意义。然而，H型高血压理论不仅在国际上并未得到公认，而且即使在国内心血管学界也有各种不同意见。
中国高血压防控长期的领军人物、89岁的刘力生透露说，《中国高血压防治指南》是由中国高血压联盟受国家卫计委疾控局委托修订的，最新版目前已经大致定稿，最终没有将H型高血压列为正式病名，关于Hcy的标准也维持在原有的15微摩尔／升。该指南预计将于2018年3月正式对外发布。（作者：钱炜 原刊：中国新闻周刊 来源：凤凰网）
争议公开化以后，胡大一教授公开发布以下言论回应相关关切：
胡大一：
坚守常识和证据，不要偏离心血管疾病预防的大方向
——谈同型半胱氨酸
近来，在网络上广泛流传一篇《同型半胱氨酸水平是最准确的独立健康指标》，阅读量100000+，不仅广大公众，而且临床与公卫界业内人士也在质疑。一位我极敬重的公共卫生界的老专家给我发来个微信，转发了这篇文章，接着问：“真的吗？”
昨天在北医的同学朋友圈微信中也见到一条评论：“20年前，我的一位研究生就做了这个课题，文章也发表了，但我至今仍不能确定同型半胱氨酸是否是独立危险因素。”“因为循证医学的样本有各方面的局限性，同时循证研究结果却得到矛盾的结论。”“同型半胱氨酸作为一个体内的基础生化底物，其作用有复杂多样方向，作为一种疾病的单一危险因子有机理与逻辑上的困惑”。
动脉粥样硬化心血管病（ASCVD）包括冠心病、动脉粥样硬化所致的缺血性卒中和外周动脉粥样硬化性疾病的明确危险因素为：胆固醇（尤其低密度脂蛋白胆固醇--坏胆固醇）升高、高血压、糖尿病和烟草（包括各种使用方式与二手烟）。高同型半胱氨酸血症仅是一种多年研究尚不能确认的“危险因素”（emergingfactor）。
诸多流行病学研究显示，高同型半胱氨酸血症与心血管病风险有相关性。但大样本高质量的临床前瞻干预研究中大多结果是阴性的。荟萃这些研究的结果也不支持把高同型半胱氨酸血症作为独立的ASCVD的危险因素。
文中讲到“另一项研究表明，如果把同型半胱氨酸水平从16个单位降至6个单位，就可把心脏病患者的心血管病风险下降75%！”这根本不是一个高质量大规模的随机临床试验。首先，这个75%是相对风险下降，不是绝对风险下降。样本小、事件少的研究非常容易夸大干预效果。所有降血压、降血糖、降胆固醇、戒烟控烟这些非常明确的ASCVD危险因素的干预研究都未见到这种风险下降。实际上，至今高质量的临床研究均未看到通过降同型半胱氨酸减少冠心病致命非致命心肌梗死的风险。在降胆固醇、降血压基础上，任何其他干预，包括降血糖都很难看到冠心病，包括致命/非致命心肌梗死的显著下降。
关于缺血性卒中的临床试验结果是混杂的。阳性结果主要来自中国的一项研究，但这项研究的发起设计是制药企业，目的是推动其产品依叶片的销售。在试验实施过程中主要控制流程的也是企业，专家委员会并未起主导作用。从循证医学的原理，至少应有可复制的结果，有同类研究的一致结果，才能有足够力度的证据给予建议。而研究主要目的与产生的社会效果是推广“依那普利和叶酸”的复方药片（依叶片），并附加基因多态性检测。有什么证据对所有高血压患者做这种基因多态性检测，再根据基因多态性检测来选用“依叶片”？
通过基因多态性来个体化选择药物，包括研究最多的华法林与氯吡格雷都与临床实践广泛应用存有差距，都未被指南作为明确推荐。而且把两个最便宜、容易获取的药物合在一起，把药物卖成天价，带来的误导是扭转了高血压患者降血压是第一位的，降血压是硬道理的主线。
文中关于降同型半胱氨酸减少癌症与老年痴呆的结论也缺乏有说服力的前瞻临床干预研究。这方面临床获益最明确的是缺乏叶酸所致的胎儿神经管发育不良、脊柱裂等先天缺陷。
说高同型半胱氨酸血症是“最准确”的独立健康指标，显然是用吸引人们的眼珠的“标题”，片面夸大了这一问题，误导慢病防控的主流与大方向。
这篇文章出来后，很多医学界同仁提出质疑与异议。对我国推售依叶片的研究与做法也日益引起同行的反对。对这些事关民众健康的问题，需要更多人发声。我以此文抛砖引玉，期盼大家争鸣讨论。
胡大一
2017年11月
以下为霍勇教授观点：
霍勇：
降低同型半胱氨酸
——动脉粥样硬化防治的中国处方
深圳奥萨研发的依那普利叶酸片（简称“依叶”）获得国家卫生计生委合理用药专家委员会和中国医师协会高血压专业委员会组织编写的《高血压合理用药指南》（第2版）“A级证据”（最高级别证据）和“I级推荐”（最高级别推荐），全文发表于人民卫生出版社《中国医学前沿杂志（电子版）》2017年第7期，这是中国高血压创新药历史上首次在预防心脑肾硬终点事件（降低脑卒中发生风险，降低复合心脑血管事件发生风险以及延缓慢性肾功能进展）适应症领域获得此级别证据和推荐，其循证医学证据分别来自于北大医院霍勇教授（中华医学会心血管分会前主任委员）领衔的CSPPT研究（发表在JAMA杂志）和南方医院侯凡凡院士领衔的CSPPT-CKD研究（发表在JAMA内科学杂志），这两项研究均获得《国家十二五重大新药创制科技专项》支持，CSPPT研究成果还获得2016年《国家科技进步二等奖》。
已有研究证实，通过有效降低同型半胱氨酸可减少动脉粥样硬化疾病发生。
同型半胱氨酸（Homocysteine,HCY）升高是心脑血管事件的独立危险因素。近年来，我国的心脑血管疾病的发病、死亡率逐年上升，其中动脉粥样硬化（AS）导致的死亡占50%左右。
中华医学会心血管病学分会前任主任委员、北京大学第一医院霍勇教授团队通过多年研究，证实HCY升高对于AS有致病作用，通过有效降低HCY可减少动脉粥样硬化疾病发生。
1. 补充叶酸被证实可有效降低HCY、预防心脑血管事件。
Q：关于HCY的研究结果，HCY与心脑血管疾病之间有什么关系？高同型半胱氨酸血症（HHCY）有什么危害？
霍勇教授：此前国际上已有循证医学研究结果证实，HHCY可致使动脉粥样硬化发病。
我们团队将美国相关研究结合中国的研究成果进行荟萃分析发现，在大部分人群中，HCY升高最主要的原因就是因为叶酸缺乏，通过补充叶酸，减少HCY，确实能够有效地预防心脑血管事件，整个降低的幅度大约为18%。
安庆研究是第一个中国人大型长期随访研究，结果证明HHCY在中国人群心脑血管事件的致病作用是明显的，例如HCY水平＜10 μmol/L、10～20μmol/L，20～30 μmol/L，＞30 μmol/L，对应的心脑血管事件死亡会逐渐增加。
2015年我们发布了的CSPPT研究，得到了一个划时代的结果：在随机双盲的两组高血压的患者中，4.5年的随访显示，补充叶酸同时降压比起单纯降压，能额外减少21%的脑卒中的发生。由于中国人群普遍存在HCY偏高、叶酸缺乏，CSPPT研究只是看到脑卒中，对于像冠心病等动脉粥样硬化疾病的影响，还要进一步的研究。
2. 引起HCY升高的因素是多方面的，所以补充叶酸之外，仍需要探索其他降低HCY方式，目前有研究证实盾叶薯蓣降低HCY的作用，但机制仍需进一步研究。
Q：HCY升高是心脑血管疾病的独立危险因素，我们已经知道降低HCY最安全有效的方式是补充叶酸，除了补充叶酸之外，临床上有哪些干预措施降低HCY的水平？
霍勇教授：通过20年的研究，我们发现HCY升高的最主要、最普遍的原因是叶酸缺乏。
维生素B12、B6作为辅酶的成分参与蛋氨酸循环，它们的缺乏也可以导致HCY的升高。因此，理论上说，补充叶酸、维生素B12、B6都可以降低HCY的水平。
但2017年的荟萃分析显示：单补充叶酸可以降低心脑血管事件的发生率；补充叶酸+维生素B6+维生素B12却是无效的。加拿大WEISP研究同样得出了阴性结果，而且这一研究显示，补充B12反而增加心血管事件发生率，研究者分析认为这可能与维生素B12在体内可以生成氰化物相关，在心功能不好的病人中增加心血管事件。
我们团队的研究中也看到盾叶薯蓣具有降低HCY作用，并且对于动脉粥样硬化斑块也有一定的作用，可以在临床上使用，作为有益补充，但关于盾叶薯蓣降低HCY的机制仍需进一步研究。
3. 控制HCY可认为是动脉粥样硬化防治的中国处方。
Q: 考虑到人种的原因，以控制HCY为目标对于我们国家心脑血管疾病的防治，会有什么影响？对此您有什么建议？
霍勇教授：根据HCY升高的水平，＞10 μmol/L就叫做HHCY。按照这个标准，我国约有50%的人HCY＞10 μmol/L，处于HHCY状态；按照HHCY真正引起动脉粥样硬化的量效关系，实际上从5 μmol/L以上就有致动脉粥样硬化作用。
我们呼吁更多同仁跨入HCY的研究之门，建立以HCY普遍升高为主要特点的中国人的动脉粥样硬化疾病发病危险因素的研究。通过干预、有效的预防减少中国的心脑血管事件的发生，共同努力以期中国心脑血管疾病的发病死亡拐点的早日到来。
考虑到中国人群普遍存在的HHCY，所以控制HCY这一举措可认为是从中国人群特点出发而考虑的动脉粥样硬化防治的中国处方。
小 结
关于HCY的研究尽管已有50年的历史，但到今天对其认识仍不全面。
研究证明，补充叶酸是有效的降低HCY的方式；叶酸合并其他B族维生素未必有效；盾叶薯蓣可能为临床治疗上的有益补充，但其作用机理仍需进一步研究。因此，应当建立以高HCY为主要特点的中国人群中动脉粥样硬化发病危险因素的研究，通过临床干预、有效预防，减少心脑血管事件的发生。
如果以动脉粥样硬化这一类疾病，结合高血压、H型高血压、高胆固醇血症、高血糖这些因素为抓手，控制得当，期待可以看到心脑血管事件发病死亡下降的拐点。
