【进展】大复方中药敲开国际审评大门
日期：2016/1/14
连花清瘟胶囊获批进入美国FDAⅡ期临床
近日，以岭药业生产的治感冒、抗流感药物连花清瘟胶囊获得美国食品药品管理局(FDA)批复，同意在美国进行Ⅱ期临床研究，这是我国也是全球首个正式获得美国批准进入临床研究的大复方中药。
美国FDA是国际公认的药品审批与监管的权威机构，中药在美国FDA的注册是中医药进入国际主流医药市场的重要关口。近年来，中医药逐渐被国际认可，尤其是最近我国科学家屠呦呦因成功研制出中药青蒿素获得诺贝尔医学奖，更使中药在西方医学界产生了重大影响，使中药走向世界成为可能。
此次申报美国FDA Ⅱ期临床的连花清瘟胶囊是以岭药业2003年“非典”期间通过国家绿色通道审批的治感冒、抗流感中药，是在中医络病理论指导下，汲取三个朝代治疗感冒、流感等外感热病的用药经验，结合现代抗病毒、抑菌、提高免疫等研究成果创制而成。一是结合汉代医圣张仲景治疗外感热病的经典名方“麻杏石甘汤”，该方用于临床至今已有两千多年的历史；二是采用了明代名医吴又可治疗瘟疫擅用大黄的特点，让火热毒邪尽快尽早从大便中排出，以截断病势；三是结合了清代温病大家吴鞠通创立的治疗外感热病的“银翘散”。
近年来，中国中医科学院、广州医学院第一附属医院呼吸疾病国家重点实验室等多家科研机构对连花清瘟胶囊进行了大量科学研究，证明其具有广谱抗病毒作用，尤其是对甲型流感病毒(H1N1、H3N2)、禽流感病毒(H5N1、H9N2)、乙型流感病毒、腺病毒、疱疹病毒等均有较强的抑制杀灭作用。
这些年来，甲型流感、禽流感、乙型流感等呼吸道传染性疾病不断肆虐。十年来，连花清瘟胶囊13次被列入国家级诊疗方案，成为推荐用药。2009年我国甲流大范围流行时，连花清瘟胶囊发挥了很好的治疗作用。因此，原国家卫生部将其列入《人感染甲型H1N1流感诊疗方案(2009版)》推荐用药，2011年成为原卫生部《流行性感冒诊断与治疗指南》推荐用药，2013年、2014年又连续列入卫计委禽流感治疗推荐用药。值得一提的是，因为连花清瘟胶囊良好的广谱抗病毒作用以及在治疗流行性感冒中发挥出的显著效果，该药荣获2011年国家科技进步二等奖，成为我国第一个获此殊荣的治感冒、抗流感中成药。
在2009年甲型流感流行期间，以首都医科大学附属北京佑安医院为组长单位，联合国内9家医院开展了与国际接轨的连花清瘟胶囊治疗甲流的循证医学研究。研究结果表明：连花清瘟胶囊在退热、缓解鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽、肌肉酸痛等症状方面优于达菲，且治疗费用低廉，仅为达菲的1/8。此循证医学研究在世界卫生组织国际临床试验平台上进行了注册，为这次美国FDA注册提供了有力的临床证据。
连花清瘟胶囊是我国治疗感冒、流感的代表性中成药。上市10余年来，已经覆盖全国12万家医院、药店，累计约有8亿人次服用该药，未发现任何安全性问题，深受广大临床医生和患者的认可。2015年荣登中国非处方药品最畅销中成药榜单，获得感冒咳嗽类非处方药第二名。
一直以来，成份复杂的中药都苦于难以像化学药一样说明成份以及各个成份的作用机制，大复方中药更是难上加难。此外，中药中含有的毒性药材、毒性成份、动物药，也一直令西方药学界充满疑虑。中药应该如何跨越重重难关？以中医思维为指导的中药，与西方的化学药、生物药有着截然不同的特点，中药企业与美国药审机构如何相互理解、磨合、博弈或让步？
目前获批进入欧美新药临床研究的中成药不足20种。其中，昆明圣火药业的血塞通软胶囊仅含1味药，天士力药业的复方丹参滴丸含3味药，康缘药业的桂枝茯苓胶囊中含5味药，上海现代中药科技的扶正化瘀片含6味药……据此次申报工作的主要负责人、以岭药业医药研究院院长田书彦介绍：“此前最多也就是6味药，而连花清瘟胶囊由13味药组成。即使在以岭药业自己的品种中，该品种也是药味较多的。”
2015年12月19日，田书彦院长与美国临床管理中心专家洽谈Ⅱ期临床事宜。
为什么选择以药味更多的连花清瘟胶囊来敲FDA的大门？田书彦解释：“这主要是出于市场方面的考虑。目前美国市场的抗流感药物都是针对特定症状的，还没有能够真正综合抗流感的药物，连花清瘟胶囊针对流感多个症状的综合疗效正是美国市场最需要的。”同时，连花清瘟胶囊是非处方药物，如果能进入美国市场，美国患者可以自己在药店购买，比处方药更有市场前景。此外，该品种在国内经过了10多年应用，疗效和安全性证据充足。
“我们原来也考虑大复方申报起来会不会特别难，真正试了以后，发现跟想象中差别很大。”田书彦表示，相对于明确成份、作用机制、作用靶点，美方对安全性、有效性、满足需求的重视才是第一位的。她举例说，美国FDA其实已经考虑到中成药的成份复杂问题，因此并不要求申报企业将每种成份说明白，而是将整个中成药当成一个成份，不要求对每一个化合物做鉴定，只需要申报企业对其中的几大类成份所占的百分比进行描述，如蒽醌类、黄酮类等分别占多少。
田书彦指出，相对于在大复方问题上的务实、通融，对于涉及安全性的部分，美FDA则要求非常严格。如中医药自古讲究“以毒攻毒”，通过配伍减毒增效等，擅用毒性药材。这与看待毒性成份非黑即白的欧美药学理念有重大差异。
连花清瘟胶囊中的麻黄，其中的麻黄素就是毒性成份，虽然含量很低。早在2008年，美国就已经禁止麻黄作为保健食品进口。虽然没有明令禁止中成药使用麻黄，田书彦表示，这确实是美方的重点关注部分，并要求后期做很多安全性试验、毒理药效试验等。“这在我们的预期内，也是让他们了解中药配伍减毒增效的途径。”
质量的稳定、可控是FDA对于中药的另一项严格要求。田书彦介绍，以前在国内制药，原材料只有品种和品级的要求。毕竟中成药的原材料大多是药用植物，生长地区的土壤、气候、季节等自然环境以及生长年限不同，都会令药材质量有较大差异。而此次FDA则要求，将来Ⅲ期临床试验时将用到的药品，其原材料收获地点必须确定，甚至要运用全球定位系统精确固定。
无数次沟通终于换来连花清瘟胶囊获得FDA的IND批准。
“这方面，我们要改变自己的习惯来适应国际规范。当然，在有些方面，我们也希望他们了解和尊重中药的特点。”田书彦指出，如上面谈到的中药质量，作为自然界生长的植物，每一批药材不可能像化学药一样做到完全一致。对此，美方表示，不强求完全一致，只要相关指标波动控制在可接受范围(±10%)内即可。
更多的时候，中药企业和美国FDA像是合作伙伴，共同探索适合中药的审批规则。“比如，FDA提出让我们尝试着做生物效价的测定方法探讨，即找出该药对一些特异性症状的效果分析。”田书彦坦言，“这对我们有一定难度。毕竟流感的临床表现比较多样化，很难找出哪个指标更有代表性、特异性、精确度。所以，以岭药业将与国内有关呼吸系统专家探讨。”
再比如，以前在美注册成功的感冒药都是针对具体症状，但连花清瘟胶囊则强调综合治疗。对此，美方一开始要求进行定性研究，要求考察病毒转阴率等。后来，在了解了中药的治疗原则和特点后，将最初流感定性检测为阴性的病例，只要相关症状缓解，也算有效病例。“这是我们开始没有想到的。可能是因为当前流感病毒变异太快，美国急需可以抗各种病毒的感冒药。由此也可见美国FDA对中药的兴趣、积极性。”田书彦说。
多年来，中成药在海外市场的份额一直很小，不少国内中药企业认为，不值得为这样的小市场投入大量的人力、物力、财力做新药申报。还有业界人士认为，在海外申报注册中药新药，更大的目的在于国内的市场，是一种形象工程。
对此，田书彦表示，以岭药业做出这样的战略部署是因为看清了中药走向世界是大势所趋。近期国内中药审批的一系列改革，都指向全球化，要求与国际接轨。“既然如此，我们就直接到美国去试试看、学学看，岂不是更好？”
信息来源：医药经济报
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