【盘点】2015年中国境内药企欧美检查败局汇总
日期：2016/1/9
2015年，国内因飞检等原因收回GMP证书151张，可以称为药监部门的监管“成绩单”，引起了制药界的震动。那么中国境内企业，欧美检查的成绩是怎么样的呢？
BY 蒲公英
欧盟检查不合格 欧盟GMP证书被收回
1月22日，欧盟药典关于GMP认证的官网更新了消息：这是由法国药监局发出，因为位于石家庄的华北制药在欧盟相关检查中出现不合格，因此，其欧盟的相关GMP证书被收回。
检查报告显示：共发现了17条缺陷，其中两个严重缺陷，4个主要缺陷。
严重缺陷1：
不同部门的GMP文件造假（更换内容，重抄记录，多处记录的日期和签名不一致等）；严重缺陷2：QC实验室数据完整性不足（没有权限控制，没有审计追踪，没有删除数据的限制等），而且残留溶剂的分析结果造假；
主要缺陷1：
B级区有污染的风险；
主要缺陷2：
变更控制关于（i）一些设备的编码的变化和（ii） NCPC semisynthec和 Hebei Huari 的合并项目的变更不足；
主要缺陷3：
文件的管理、控制和撤销的文件的保留缺乏管理；主要缺陷4：这次检查过程中发现的严重和主要缺陷看来，公司的人员培训不到位。
CEP 2004-001 (Benzylpennicillin Procaine普鲁卡因, Sterile无菌) and CEP 2004-017 (Benzylpennicillin Procaine +1%lecithin 1%卵磷脂(无菌Sterile)被暂停.
欧盟GMP证书被收回。
欧盟检查失败
ZHUHAI UNITED LABORATORIES CO., LTD
地址：Sanzao Science &Technology Park, National Hi-Tech Zone, Zhuhai, Guangdong, 519040, China
检查方：罗马尼亚药监
检查日期：2015-4-2
报告签发：2015-6-15
检查结果：不符合
主要缺陷：无菌生产设施的设计、设备、操作、环境监测、培养基灌装存在大量缺陷。公司QA没有注意到这些问题，因此认为质量体系太差、不适当。
将其原持EU GMP证书收回，新发证书仅限于非无菌原料药，无菌原料药只保留罗马尼亚、法国、英国关键药品所用无菌阿莫西林钠盐等，搁置其CEP证书。
欧盟检查失败
检查方：意大利
检查日期：2015-6-11
产品：无菌冻干谷胱甘肽钠
检查区域：一厂和3号生产车间
不符合情况：检查发现28个缺陷，15个缺陷为重大缺陷。
重大缺陷：多个生产步骤有关于无菌保证的偏差，产品有污染风险：
a）取样间（念头14-15-16）：更衣间设计不适当，不能将污染风险降至最小；不同洁净级别之间的压差没有监测；更衣程序不符合洁净区的要求。
b)生产区域（偏差19-20-21-24）：不同洁净级别相邻区域的压差不符合欧洲GMP指南要求的值，有些生产房间的清洁状况很差，处理不充分，B级区粒子计数（即冻干机和压盖间）位置不适合既定用途，原料药从混合机转移到铝听时不能排除原料药污染风险。
c)验证（偏差7从a到j）：不同活动的验证方法没有根据GMP要求正确实施，验证报告不够详细（仓库温度分布研究、工具无菌状态保存时间、UV传递窗内物品放置时间、胶塞灭菌用温热灭菌柜的灭菌时过滤器最大数量验证、铝听灭菌用的干热灭菌验证、称重间的称量罩验证、取样间HVAC验证、预冻间级别验证、工艺模拟即将散装产品装入冻干机的最大灌装时间以及将原料药从混合机转移至铝听和压盖的最大时间验证报告。
d）包装和标签（偏差5-10-11-13）：有些测试中发现没有对无菌谷胱甘肽钠冻干粉的容器密闭系统进行管理，不能保证产品的无菌状态；一个“错误”和未更新的标签用作标准来确认原料药的发运标签；在原料药仓库里，无菌原料药的铝听没有密封；铝盖没有批号标识无法追溯。
e）化验室测试（偏差28）：发现一些IR仪器的偏差，特别是红外没有通过ID和密码的受控权限，不能禁止拷贝和重命名文件。
f）人员行为（偏差2-7i(ii)18-19）：在检查期间，检查团对同一个问题从工人和管理人员得到的回答不一致，相互冲突；有时这些答案看起来是根据检查官的要求进行修正。文件展示不清楚，例如：有些平面图被替换了，有些文件与主题无关。最后，管理人员在现场检查过程中未能遵守更衣程序。
欧盟GMP检查失败
检查时间：2015-6-26
地址:山东省济南市章丘市龙泉路6121号
检查官方：意大利
不符合情况：共18个缺陷，其中1个关键，6个重大。关键缺陷是不正式未受控存贮区域里有原料和成品，仓库门被移走后，换了一块板用螺丝固定在墙上，然后检查期间要求公司给弄开了。在此区域存贮的物料管理并不在质量保证体系内，检查员调查发现有严重的数据造假风险。
6个重大缺陷中的一个与类似问题有关，有一个被锁住的车库在检查官要求后才打开。
余下其它5个重大缺陷均与质量保证体系以下方面相关：培训、清洁验证、HPLC分析数据完整性破坏、微生物实验室、关键中间体合同生产商确认。
欧盟检查失败
10月23日，欧盟公布了GSK天津工厂的不符合报告，如下：
系统存在严重缺陷，无法保证药品适用于预期的用途并符合MA中的要求，没有因为其安全性、质量或者有效性的不足而考虑到病人的风险。
从2005年起，公司在进行稳定性考察试验中发现稳定性样品出现药片褪色情况，这不符合货架期标准。
没有采取措施来评估市场上剩余产品的风险。
代表稳定性的属性出现了不良趋势，但是并未调查。
产品影响评估无法保证有缺陷的产品不可能提供给客户。
发现了有缺陷的产品并没有通知当局。
由于无效的CAPA，并没有找到根本原因。
CAPA没有及时执行。
没有及时的升级该事件并且进行有效的调查。
非无菌制剂整体管理系统似乎没有按照规定的去做，忽视了患者的用药风险，没有确保生产出和预期质量一致的产品。2005年起，在稳定性观察的过程中就发现了片剂会有变色等可能不稳定的情况发生，患者用药在使用过程可能存在风险，但企业没有对次进行调查，没有有效的评估，并采取积极的措施，没有对已上市产品进行过任何措施（包括评估和召回等），也没有跟发现问题的监管部门及时进行沟通，即便有一些纠偏措施，也这些措施也无法保证有缺陷的产品不流通患者手中，纠偏措施没有及时有效地进行。
从涉事的产品目录看，应该就是Zantac即善卫得，为阻织胺H2-受体拮抗剂。常用于治疗消化性溃疡、返流性食管炎、佐林格-埃利森综合征及上消化道出血等。现在这个产品大部分的市场所有权属于阿斯彭和欧米茄两家，GSK是委托加工厂。该产品为常规产品，生产超过40年。据称，GSK做了医学安全评估，认为没有患者安全风险。但监管者认为应报告给IAG去评估风险。GSK-天津的内部流程是报告给欧洲QP，QP应告诉MHRA，但整个流程执行中可能遇到了一些小问题。该产品的变色现象并非普遍存在，而是偶然现象。在以往的审计过程中，审计官也曾对此提出过疑问，工厂也答应会采取一定的措施解决，但就目前为止还没有找到根本原因，彻底解决，在之后的稳定性观察和客户投诉中依然偶有发现。这一次，审计官对此现象非常不满。
使用过期废料、隐藏生产记录
美国食品药品监督管理局称，辉瑞集团位于中国大连的子工厂生产的药品在出口到美国接受检测时，被查出药品质量不合格，生产记录不符合官方规范。
药监局检察员在这次检验报告中说这家工厂的员工故意掩盖产品质量问题，使用过期或者长期未检验的原材料进行生产，并强行反复检测不合格产品，直到这些产品通过检测。
据彭博社消息，这份报告代号Form 483，披露了许多检查细节。这家大连工厂在接受检查过程中故意隐藏生产记录。药监局检察员说他们在一间房间里发现了一摞20厘米高的文件，结果他们离开了10分钟后，这摞文件就不翼而飞了。当工厂负责人被问及这摞文件到哪去了时，负责人只拿出了1/3的文件出来。
“当时我们就要求工厂将拿走那摞文件的人找出来，结果发现那个人将剩下2/3的文件藏到了楼上的木箱里。”药监局检察员在报告中写道。
报告称，那摞不翼而飞的文件正是该工厂一组生产记录。这些文件中记录的药品生产批号、生产过程中的温度和湿度条件以及产量均与工厂正式生产记录不符。检察院在其中缺失的两页文件上发现了一些便笺，上面记录说一些药品原材料在接受再次检测时就已经过期或接近过期日限了。
早些时候，美国食品药品监督管理局，对浙江海正药业股份有限公司和浙江海翔药业股份有限公司拥有的多家制药工厂进行了检查，发现这些工厂均存在生产数据不完整的问题。这两家药业公司都为许多美国药品的生产提供原材料。
据2012年纽约证券交易所备案显示，浙江海翔药业股份有限公司与辉瑞集团下属亚太生产有限公司签署了为期长达20年的抗生素产品供应协议。辉瑞集团称已经注意到了海翔药业公司在生产过程中存在的问题，并已经采取措施保障其药品质量不会出现问题。
浙江海正药业股份有限公司也表示正在解决其下属工厂存在的问题，称已对有问题产品进行了反复检验，并达到了合格标准。对于药监局这次检查的其他细节，海翔药业公司拒绝做任何评论。
信息来源：E药经理人
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