【药事】二代抗精神病药应用是是非非
日期：2015/12/20
目前我国上市的非典型抗精神病药，又称第二代抗精神病药，包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、哌罗匹隆、帕利哌酮、氨磺必利等。由于此类药物对精神分裂症的阳性、阴性和情感症状均有效，认知损害少，引发锥体外系的不良反应危险低，其使用已经超过传统的抗精神病药物，目前已广泛用于治疗精神分裂症、预防精神分裂症的复发、控制躁狂发作及其他具有精神病性症状的非器质或器质性精神障碍。
在广泛使用的同时，其不良反应也日渐引起关注。不久前，CFDA发布第68期药品不良反应信息通报，关注非典型抗精神病药的严重不良反应。本文从临床药师角度关注非典型抗精神病药物的不良反应与临床合理安全使用。
非典型抗精神病药发展了近30年，在药理学上，非典型抗精神病药与D2受体的亲和力相对较低，而与其他神经受体的亲和力相对较高。决定非典型抗精神病药作用的药理学特征是阻断D2/5-羟色胺2α亚型(5-HT-2α)受体比例的大小，低比例是其特征。非典型抗精神病药的药理作用具有一定程度的解剖学区域性，能改变边缘系统和额叶皮质的神经化学活动，而对纹状体的作用非常小。目前，所有有效的抗精神病药都与D2受体有一定程度的亲和力，尚未发现与D2受体无亲和力的抗精神病药。
非典型抗精神病药化学结构具多样性，其疗效与药理学特征有关。研究表明，第二代药在产生临床疗效与发生锥体外系不良反应(EPS)之间具有较大剂量空间。奥氮平、喹硫平与氯氮平作用类似;利培酮、舍吲哚、齐拉西酮与氯氮平作用有所不同；而氨磺必利既不同于其他第二代药，也不同于第一代药。因此，第二代药可能具有不同的作用机制。由于非典型抗精神病药的安全性好，且产生EPS的危险性较小，极少有导致迟发性运动障碍(TD)的倾向(甚至对先前存在的迟发性运动障碍有所帮助)，其耐受性总体上也较第一代好，可作为治疗精神分裂症的一线药，且在患者初次发病时首选。
锥体外系反应(EPS)是精神分裂症治疗过程中最常见的不良反应。通常表现为急性肌张力障碍、静坐不能、帕金森综合征等。传统抗精神病药物均可发生EPS，随着非典型抗精神病药物的广泛使用，该不良反应仍可能发生，但发生率较传统抗精神病药物低。原因在于，药物为多受体作用，其对于D2受体和5-HT受体均具有拮抗作用。一般认为在低剂量时主要占据5-HT2A受体，随着剂量的增加，D2受体的占有率也增加，致使EPS的发生。临床中EPS的表现一般为轻中度，随着治疗过程的继续，可以耐受或自行消失，个别患者需合用抗帕金森药物或换用其他抗精神病药物。
EPS的发生是由于黑质纹状体D2受体被阻断，在非典型APS中，除阿立哌唑外，均为D2受体较弱的拮抗剂，因此较少引起EPS；但是EPS副作用仍不可避免，特别是在高剂量时。
多项研究数据表明，服用传统的抗精神病药物或者非典型抗精神病药物均具有体重增加的倾向。其中以氯氮平为最，奥氮平和喹硫平次之，利培酮较少，齐拉西酮与体重无关。
非典型抗精神病药可引起葡萄糖调节功能异常，包括诱发糖尿病、加重原有糖尿病和导致糖尿病酮体症酸中毒，其中以氯氮平和奥氮平居多。
美国糖尿病协会、美国精神病协会、美国临床内分泌学家协会、北美肥胖研究协会曾共同声明：服用非典型抗精神病药会增加肥胖和2型糖尿病风险。血脂升高是心脑血管疾病的元凶，血糖升高则可致酮症酸中毒、高渗性昏迷甚至死亡。
体重增加的机制可能与神经递质和神经内分泌有关。如奥氮平在控制症状的同时能够改变血浆皮质醇的浓度，具有抗肾上腺、阻断DA受体和拮抗5-HT、组胺等作用。可以使食欲增加，进而影响体质量。齐拉西酮对体质量基本无影响可能与其对组胺H1受体的低亲和力相关，抗精神病药物对糖、脂代谢影响的机理相当复杂。较多学者认可的是一些抗精神病药物可以拮抗5-HT受体，而影响胰腺细胞的反应性导致胰岛素水平下降引起血糖升高，甚至导致糖尿病。药物对丘脑下部食欲调节中枢的作用，使患者食欲增加，且因其镇静和抗精神病作用使患者趋于安静，活动量减少，机体能量相对过剩，导致脂肪储存增加。
在临床试验中，奥氮平、喹硫平、氯氮平与利培酮相比，似乎很少致血清催乳素水平升高，而利培酮却引起明显的催乳素水平升高。事实上，很多原因都可引起催乳素水平升高，服用非典型抗精神病药物引起的催乳素水平升高，主要是由于多巴胺受体被阻断。研究显示，女性出现闭经、溢乳，男性出现勃起障碍、射精障碍、男子女性型乳房、性欲碱退等都与催乳素水平升高有关。
非典型抗精神病药物所致常见消化系统不良反应有流涎、便秘、恶心、口干、呕吐、肝损害、厌食等。在消化系统不良反应中，氯氮平主要导致多涎、恶心；喹硫平主要导致便秘、口干；阿立哌唑主要导致恶心；氯氮平导致流涎的报道较频繁。
便秘也是常见的不良反应，很多大样本的研究显示，氯氮平的发生率较高，均在30%以上，且便秘程度较重;而其他药物发生率相对较低。
传统抗精神病药大多能使体内转氨酶水平增高，往往会导致肝脏方面的不良反应。非典型抗精神病药物严重的肝脏不良反应的发生率比较低。资料显示，利培酮、奥氮平和舍吲哚能使转氨酶在允许范围内变化，并常会很快恢复正常。
对动物和人的研究均证实，心电图QTc间期延长会增加尖端扭转性室性心动过速(torsades depointes，Tdp)发生的危险，Tdp可发展为心室颤动和猝死。临床试验证明，非典型抗精神病药物有致QTc间期延长的作用，女性多于男性。有证据表明，雌激素与心动过缓有关，其可诱发QTc间期延长，且女性对药物所致心脏钾离子通道作用较敏感，因而促使心律失常的发生。同时，老年人还要特别当心直立性低血压。
抗精神病药对M受体有阻断作用，因此可引起轻微抗胆碱能不良反应，奥氮平、喹硫平的抗胆碱能不良反应较强，其他非典型抗精神病药物抗胆碱能不良反应相对少见。
氯氮平是第一个上市的非典型抗精神病药，因其存在粒细胞缺乏症的严重不良反应，国内外对该药的使用进行了限制，如要求治疗前6个月内每1~2周检查白细胞计数及分类，之后定期检查。已上市的同类药品中，如利培酮、喹硫平、奥氮平等也发现了此严重风险。相关报道还显示，此类药品引起白细胞减少/粒细胞缺乏症不良反应时，细胞计数下降较快，未及时治疗会造成严重后果。
粒细胞缺乏症的发生率随患者年龄增加而增加，女性较男性患者易发病。因为粒细胞缺乏症的发病机制尚不明确，因此任何抑制骨髓生长的药物(如卡马西平和氯霉素等)都应避免和氯氮平联合应用。
美国和欧盟对临床试验的回顾性分析表明，伴有老年痴呆症状的精神病患者使用抗精神病药物可导致死亡风险升高。检索国内文献，有关老年痴呆症患者使用非典型抗精神病药导致死亡率增高的研究和病例报道较少，风险认知度较低。在国家药品不良反应报告数据库中，已收到老年痴呆症患者使用奥氮平片、富马酸喹硫平片引起死亡的报告。
目前美国、加拿大等国家有关非典型抗精神病药的说明书已经增加了非典型抗精神病药可引起伴有老年痴呆症的精神行为患者死亡率增高的警示，国内部分企业的说明书也增加了此项警示。
在我国，非典型抗精神病药未被批准用于治疗痴呆相关的精神病。提醒临床医师严格掌握适应证，避免临床不合理使用。
﹡治疗精神病，在合理用药的基础上，应同时进行细微的思想工作，适当调整生活和居住环境将会收到良好的协同效果。
﹡在品种众多的抗精神病药中，应注意用药个体化。如对兴奋型者应尽量选用镇静作用较强的药，如氯丙嗪、氟哌啶醇；对淡漠退缩者应尽量选用振奋作用较强的药，如奋乃静、氟奋乃静、三氯拉嗪；对木僵型或紧张症状群者应选用舒必利；对改善抑郁症状选用利培酮；对易出现较严重锥体外系反应者应选用氯氮平；对精神分裂症发作或恶化选用喹硫平。但氯氮平虽较少引起EPS，但其抗胆碱的作用可出现便秘、口干、心动过速、流涎、镇静和嗜睡。目前研究表明，老年人对氯氮平耐受性差，有较高的致粒细胞减少症危险性。
﹡药物的剂量和疗程应予稳定，抗精神病药可采用渐增剂量的方法，不宜反复换药。但也反对呆板用药，应根据身体情况、病情、耐受性不断调整。
﹡避免用量不足或过量的两个极端，因为小的日剂量难以获得良好的疗效，而后者所产生的不良反应与并发症关系密切。维持疗法可使用原治疗剂量的1/5～1/3，长期给药或使用长效(缓、控释)药物。
﹡两种或两种以上的抗精神病药联合应用并不会提高疗效，相反可致不良反应。抗精神病药不宜与抗抑郁药、助眠药合用，如误用过量(或长期使用)，会产生过度镇静作用致死。此外，服药期间应禁酒，并注意抗精神病药的不良反应，如有高热、肌肉运动障碍、黄疸或病情转急时，应及时复查。
﹡非典型抗精神病药均有致体重增加的倾向，治疗过程中宜密切检测患者的血糖、血脂水平。建议在治疗过程中能够指导患者注意饮食和适当增加运动，以免发胖。同时，美国精神病学会和美国糖尿病学会指出在精神分裂症的治疗过程中，如果体质量增加大于5%，则应考虑换用另外一种抗精神病药物治疗。
﹡临床医疗人员应当严格把握用药剂量，一般来说，奥氮平有效剂量为10~20mg/d，老年患者则不宜超过10mg/d;利培酮有效剂量为4~6mg/d，老年患者不宜超过2mg/d；齐拉西酮常规剂量应当控制在60mg/d之内。用药人员应当严格掌握药物的使用剂量，避免因药物剂量过大导致不良反应的发生。如果患者在用药期间呼吸、意识、血压、心率等发生变化，医疗人员可在用药后采取静脉输液加速排泄、活性炭吸附以及灌洗胃肠道等方法减轻不良反应症状。
非典型抗精神病药物所引起的不良反应不容忽视。临床医务人员在药物治疗过程中应密切注意观察药品不良反应，及时处置，从而防止对患者造成药物损害，提高治疗效果。临床药师在平时的工作中应加强用药监护，强化医护人员的不良反应监测意识，重视药品的不良反应工作，保证药品使用安全、合理、有效，确保临床医疗质量，减少不必要的医疗纠纷。通过积极正确的药学干预可以有效防治精神病，并且能降低药物不良反应的发生率。
信息来源：国控上海药事圈
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