浅论制药企业中计算机化系统管理内容
日期：2015/11/27
浅论制药企业中计算机化系统管理内容
先亮 啊娜
摘要：本文结合国内外制药行业计算机化系统相关规范及指南，探讨了制药企业开展计算机化系统管理的12个方面内容，并就各方面管理内容提出了看法和建议，为制药企业落实计算机化系统GMP管理提供参考。
关键词： 计算机化系统；GMP；制药企业
Elementary discussion about management of computerized system in pharmaceutical company
Xianliang, A Na
ABSTRACT: To provide reference for the implementation of computerized system GMP management for pharmaceutical company, the management of computerized systems of pharmaceutical company in 12 aspects were discussed, and the opinions and suggestions on the management of the various aspects were presented in this article, based on specifications and guidelines for the computerized system of pharmaceutical industry at home and abroad.
制药行业
KEY WORDS: computerized system; GMP; pharmaceutical company
近期国家食品药品监督管理总局发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录《计算机化系统》【1】，于2015年12月1日执行,该附录的实施将进一步规范制药行业计算机化系统管理，使其控制下的产品质量更加可靠。该附录对药品生产质量管理过程中应用的计算机化系统应有的基本管理事项进行了要求，并未对管理事项的具体细节进行描述。本文结合美国注射剂协会（PDA）的计算机相关系统的验证、国际制药工程协会（ISPE）的GAMP5、国际药品认证合作组织（PIC/S）在GxP环境下的计算机化系统合规实践指南（PI011-3指南）等规范及指南，结合国内制药企业基本现状，详细阐述了计算机化系统管理内容及开展方法，以有益于制药企业落实GMP附录《计算机化系统》的各项要求。
1. 计算机化系统定义及范围
2010年版附录《计算机化系统》对计算机化系统的说明为：“计算机化系统由一系列硬件和软件组成，以满足特定的功能”。 PIC/S的PI011-3指南中的定义：计算机化系统由计算机系统和被其控制的功能或流程组成。GAMP5中定义：计算机化系统由硬件、软件、网络组件和可控的功能和相关文件组成。GAMP5的定义界定的范围更加精准一些，计算机化系统不同于计算机系统，其涵盖计算机系统及被其控制的功能及流程。
综合上述定义，计算机化系统是指在适宜的计算机系统的基础上，将这种系统与具体的工艺或操作相结合，实现最终管理和控制目标的系统。对于药品生产质量控制而言，就是将具体的生产工艺和质量控制操作步骤在相关软件的全面监控下和硬件元件的参与下按照相关的规程进行运转，从而实现管理的自动化、无纸化和集成信息化【2】。计算机化系统的组成关系图表示如图1：
图1 计算机化系统的组成关系图
2. 管理责任部门界定
职责不清、推诿扯皮导致工作效率降低，无形中增加企业的管理成本，所以在制药企业推进计算机化系统管理，需要将计算机化系统的主要管理责任部门进行明确。结合国内制药企业实际情况，可将计算机系统分为三类，分别由三个部门作为管理第一责任部门：IT部门管理一些纯软件系统，或主要部分是软件的系统，如ERP、LIMS、QMS；工程部门管理与设备集成在一起的系统，常见的如PLC；质量部门管理实验室仪器相关的系统，如色谱数据工作站。
上述三类计算机化系统的管理原则和内容，GAMP5中有专门的、细化的指导文件：
a. IT部门管理的纯IT系统，参考GAMP: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems。
b. 工程部门管理的工程IT系统，参考GAMP GPG: A Risk-Based Approach to GxP Process Control Systems。
c. QA管理的实验室IT系统，参考GAMP GPG: A Risk-Based Approach to GxP Compliant Laboratory Computerized Systems。
3. 计算机化系统的分类
根据计算机化系统定义，制药企业内的计算机化系统应用极为广泛【3】，涵盖小至电导率仪、pH计，大至电子监管码系统、生产资源计划系统（ERP），数量庞大，种类繁多，需要将其进行分类，做到复杂系统重点管理，简单系统简化管理，以避免不必要的管理成本的投入，做到精益生产。
类别1：嵌入式计算机系统。该类计算机化系统特点：没有用户界面，产生原始数据及测试结果但不存储及处理；软件程序固化在系统的内部存储器中；可以输入并储存运行参数，但不能对软件进行修改和配置。
举例：
a. 现场安装的智能化传感器、显示仪（嵌入式计算机）
温度、压力、流量、风速、转速、pH、电导率等。
b. 现场安装的智能化仪表自动控制系统（嵌入式计算机）
温控仪、压力控制器、带调节信号、报警信号的智能仪表等
c. 电子衡器、数显式检验检测仪器、测试工具、离线仪表等。
类别2：工业过程控制类计算机系统。该类计算机化系统特点：有单一用户界面，配置参数可存储及再使用，但软件不能进行配置；产生原始数据及测试结果存储及处理，具备显示、控制功能。
举例：
a. HMI+PLC控制系统
生产工艺设备（反应釜、配液罐、洗烘灌轧联动线、灭菌柜【仅带PLC操控】、粉碎机、制粒机、混合机、压片机、胶囊机、洗瓶机、灌封机等）；纯化水系统、注射用水系统、纯蒸汽系统等
b. IPC工业计算机控制系统
计算机+IO接口（工业控制总线）+输入输出信号
类别3：单界面数据分析处理类计算机系统。该类计算机化系统特点：有单一用户界面，配置参数可存储及再使用，但软件不能进行配置；产生原始数据及测试结果存储及处理，具备显示、控制、软件数据处理、贮存功能。
举例：
a. 实验室设备计算机控制/数据采集处理分析系统
HPLC（液相）、GC（气相）、IR（红外光谱）、UV（紫外）、CDS色谱工作站等
b. DCS系统
集散（分布）式控制系统，工厂级过程自动化控制。
计算机+系统网络+计算机+工业总线+现场控制器+IO接口+输入输出信号组成。
举例：带电脑控制、数据分析的灭菌柜系统。
c. SCADA系统
即分布式数据采集和监控系统，它集中了PLC系统的现场测控功能和DCS系统的组网通讯能力两大优点，性价比高，主要用于大系统、大量、甚至远程数据的采集和监控。
举例：洁净区环境监测控制系统。
类别4： 多界面管理类计算机化系统。该类计算机化系统特点：多个用户界面，配置参数可存储及再使用；产生原始数据及测试结果存储并有应用软件处理，具备显示、控制、软件处理数据、贮存功能。
举例：
LIMS系统：实验室信息管理系统；仓库物料管理系统；GMP质量管理系统；ERP类企业资源计划管理系统；电子监管码系统等。
4. 计算机化系统清单管理
为便于公司内部计算机化系统管理，建立一个及时更新的计算机化系统清单是必须的。企业建立该清单应符合下面几项要求：
4.1. 清单应包含药品生产质量管理过程中涉及的所有计算机化系统清单，该清单可以GMP文件管理模式编号管理。
4.2 计算机化系统清单内容应至少包括：系统名称，安装位置，硬件名称、软件名称，与药品质量管理相关功能，类别等项目。此处的类别应根据本文上述分类原则确定。
4.3 计算机化系统清单应在公司计算机化系统出现新增、报废、安装位置变更、软件升级、功能变动等情况出现时及时变更。
5. 计算机化系统供应商管理
制药企业均按照GMP规定建立了原辅料供应商管理规程，计算机化系统供应商的管理操作规程可以参照其建立。计算机化系统供应商的管理应注意：
5.1制药企业应根据风险级别及计算机化系统的类别建立计算机化系统供应商档案，对于在生产质量控制及管理中起重要作用、属类别2、类别3及类别4的计算机化系统必须建立完善的供应商档案，档案的内容应包括供应商的联系方式及联系人、供应商介绍、供应商资质证明、供应商审计记录及批准报告、质量保证协议等等。
5.2 计算机化系统供应商审计也需要根据风险级别及计算机化系统的类别开展。审计团队应包括使用部门、设备管理部门、IT部门、质量管理部门的技术人员。审计方式可以采取三种方式：a. 历史经验（基于可用信息的判断），对有经验的企业、集团企业来说是比较好的，一个子公司的审计结果可以集团内共享；b. 调查问卷邮寄审计；c. 现场审计，此种审计费用较高，但是对于风险级别较高、系统复杂的计算机化系统供应商，开展现场审计是非常必要的。供应商审计应主要关注供应商的质量体系、软件开发项目管理、软件开发方法、测试、配置管理、制造、项目实施管理、现场变更管理、GMP实施经验、文档管理、安全管理、培训管理、售后支持等。
6. 计算机化系统验证
计算机化系统的验证范围与程度应当基于科学的风险评估。风险评估应当充分考虑计算机化系统的使用范围和用途。原则上，类别1及类别2的计算机化系统，具备显示及控制功能，无独立的应用软件操作系统，该类计算机化系统应重点确认其显示及控制功能的准确性，和设备运行确认一并进行。类别3及类别4的计算机化系统，具备显示、控制、软件数据处理、贮存功能，具有独立的应用软件操作系统，该类计算机化系统验证应包括硬件确认及软件验证【4】。计算机化系统的确认总体框架同普通设备确认一样，包括设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）及性能确认（PQ），但是计算机化系统确认的特点在于除了对系统硬件确认之外，还应当着重对系统的软件进行确认，包括显示、控制、数据的采集及存贮、数据处理、贮存、报警、安全控制、断电／修复、灾难恢复等等。具体的验证内容，梁毅【4】、薛师帅【5】有详细的论述。
7. 计算机化系统安全管理
计算机化系统的安全和数据的安全在GxP管理中是非常重要的。用于备份的储存设备或介质和备份的程序要保证数据的完整性。有关备份操作的SOP须描述备份的频率、备份复本保留的时间、定期备份的方法和职责，备份复本的保管。【6】
不管是小的还是复杂的计算机化系统都要求清晰的定义系统安全管理的职责，并且满足以下要求：
a. 明确并设置所有人员访问计算机化系统的权限，包括：物理访问和逻辑访问。并通过使用人员密码、通行证和制定相关的规定来控制。几次登陆系统不成功后，如：密码输入不正确，有禁止再次尝试访问的措施。
b. 至少有两个超级用户管理每台计算机系统，并且不能同时出差或休假，若必须，则进行临时授权，出差或休假完成后立即收回。
c. 定期对识别码、密码进行检查，有核对的程序。定期修改识别码、密码。
d. 有人离岗离职，该人使用的计算机系统要进行一次安全性评价与变更。
e. 如果一个计算机系统不再使用，要保证5年内至少有一台仪器能够打开原有的资料。
8. 计算机化系统使用维护
制药企业要建立计算机化系统的日常使用维护的管理制度(SOP)和软硬件的设备日志。定期对计算机化系统进行检查、维护保养。维护保养的内容根据计算机化系统的不同而不同，如数据整理、备份等，并形成记录。应在计算机化系统使用维护SOP中规定系统出现故障或损坏时的应急预案及进行处理的方式及程序，必要时对该操作方式及程序的相关内容进行验证，问题及处理应形成记录，记录的内容至少包括：问题描述、问题发生的日期、采取的行动、执行人、采取行动的日期和相关的改变控制的管理文件。问题处理的过程必须参照偏差控制的管理程序以确定问题的潜在影响。
9. 计算机化系统的变更
计算机化系统在设计、安装、运行、使用的过程中，根据实际情况可能发生改动，与原规程不一，包括：安装位置变更、硬件改变、软件升级、关键参数的变更、功能变动等。变更情况出现时，应按照GMP要求及企业的变更控制程序，记录变更的原因，分析执行变更后对系统状态和控制的影响，审核变更的内容，记录变更的审核过程，全面评价变更的方案，包括评价其技术价值、潜在的副作用、对其他配置对象和系统功能的综合影响、GMP风险。对已验证的计算机化系统进行任何改变都要经系统使用者和QA人员审批。变更后要进行确认并形成记录。
10. 电子记录管理
根据美国FDA 21 CFR Part 11， 电子记录（Electronic Records ）是指任何由计算机系统产生、修改、维护、归档、提取和分发的文字、图形、资料、声音、图像或其它以数字形式存在的信息集合。电子记录的管理必须满足GMP 对记录的要求，即真实、及时与规范。随着计算机化系统在制药行业的广泛应用，一些优秀的软件设计商已经将电子记录设计的符合GMP要求。作为制药企业，需要制定电子记录的管理规程，规范电子记录的管理，在电子数据和纸质打印文稿同时存在的情况下，明确规定以电子数据为主数据还是以纸质打印文稿为主数据。以电子数据为主数据时，应当满足以下要求：【1】
10.1 为满足质量审计的目的，存储的电子数据应当能够打印成清晰易懂的文件。
10.2 必须采用物理或者电子方法保证数据的安全，以防止故意或意外的篡改或损害。日常运行维护和系统发生变更（如计算机设备或其程序）时，应当检查所存储数据的可访问性及数据完整性。
10.3 应当建立数据备份与恢复的操作规程，定期对数据备份，以保护存储的数据供将来调用。备份数据应当储存在另一个单独的、安全的地点，保存时间应当至少满足本规范中关于文件、记录保存时限的要求。
11. 电子签名管理
电子签名（ Electronic Signature ）则是指经计算机编辑的由某人使用、承认或授权，与其手写签名在法律上具有同等地位的任何符号或符号串。对于电子签名的管理，一方面要符合《中华人民共和国电子签名法》的相关要求：电子签名必须同时符合“电子签名制作数据用于电子签名时，属于电子签名人专有”、“签署时电子签名制作数据仅由电子签名人控制”、“签署后对电子签名的任何改动能够被发现”、“签署后对数据电文内容和形式的任何改动能够被发现”等几种条件，其表现形式可以是手写签名、公章的“电子版”、秘密代号、密码或指纹、声音、视网膜结构等【6】。另一方面，还要结合制药行业特点，对电子签名的权限设置和复核流程的设计，如何确保安全值得考虑。在制药企业里使用公章的“电子版”和手写签名设计比较合适，将签名设置在软件中的固定模块里，计算机化系统应有识别非授权使用电子签名和ID密码的程序，使用电子签名访问系统时，有程序提醒访问系统所从事的活动与该电子签名所对应的职责相匹配。企业应建立规范电子签名的管理制度，避免伪造记录和签名。
12. 计算机化系统引退
当一个计算机系统的现行功能实施不再适用，或执行一个新系统替代现有系统的功能时，该系统就从实际使用中引退。
12.1 引退系统
应制定一个工程计划以确定引退工作的步骤、鉴别将要替代原有系统的新系统、引退过程的期限及相关责任。确定原系统数据是否应按照一定的格式存档。如果原系统被另一个系统替代，存档的数据应该被装载在替代系统中，数据成功转移的确认是新系统验证的一部分。
系统引退时，应通知到所有受影响的用户，并完成以下工作。
a.撤销系统特殊的程序。
b.切断系统通道。
c.整理系统所有逻辑值、符号和菜单参考。
d.删除所有软件和工作环境下存档的电子记录。
12.2 系统引退报告
系统引退报告用于总结整个系统引退工作的实际执行结果，确认是否按要求正确实施引退活动。
13. 结语
“计算机化系统”在GMP 管理中的应用是未来药品生产与质量管理的必然趋势，我国目前处于起步阶段，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录《计算机化系统》的发布，使制药企业在规范计算机化系统管理上“有法可依”，但是如何结合制药企业的特点，深入细化的开展计算机化系统的全面管理，有必要对其现状和进一步实施的内容和细节进行更多的研究，建立一整套全面、细致的计算机化系统管理制度，使我国制药企业计算机化系统管理尽快赶上发达国家的水平，增强企业的竞争力，加快我国医药产业国际化的步伐。
参考文献：
[1]国家食品药品监督管理总局关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》计算机化系统和确认与验证两个附录的公告（2015年第54号）
[2]王燕，梁毅.计算机化系统在GMP管理中的应用[J].医药工业设计,2009,30(5):30-33。
[3]杨显梅，李 靖.计算机化系统在制药行业的应用[J].中国新技术新产品，2013,20(10):27。
[4]梁毅，张玉倩，王燕. 论药品生产企业计算机化系统的验证[J].机电信息， 2013，389(35):9-13
[5]薛师帅，肖玉良，唐洪刚. 开展计算机化系统验证 提升质量管理水平[J].电大理工，2011,248(3)：51-53
[6]杨瑞青. 制药行业中的计算机化系统的管理[J].医药工业设计，2006，27（6）：22-25
信息来源：蒲公英
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