遭遇大事件，银杏叶制剂市场大洗牌
日期：2015/7/13
全国中成药代理企业副总王晓明向我吐槽：最近累的跟狗似的！国家药监总局要求2周内将其代理销售的银杏叶片全部召回！由于他们是医院终端销售为主，涉及面广而杂，全国20多个省市涉及，商业公司多达500多家，终端医院更是多达2万多家，由于医院还要通知和告知患者召回，企业召回滞后，留给企业的时间也就只有1周，费了九牛二虎之力，二十多万盒银杏叶片才得以陆陆续续回收入库、封存，等待药监局检查。“这回闹大了！这个品种放弃销售都还没啥，如果扩大到其他中成药的自查自纠，甚至严重到导致大部分中成药企业停产整顿，那损失就大了，今年是招标大年，本来想借机赚的盆满钵满，没想到当头一棒！”说到这，王总狠狠地抽了一口烟，吐了个大大的烟圈：“提取类中成药风险越来越高，越来越玩不起了！”
力度之大，前所未有！连发13道文件----银杏叶提取物事件回放
1、2014年7月29日《食品药品监管总局关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知》：发布《中药提取物备案管理实施细则》，自2016年1月1日起，凡不具备中药提取能力的中成药生产企业，一律停止相应品种的生产。《通知》还提出了备案要求：备案成功的植提企业应按照药品《药品生产质量管理规范》（GMP）要求组织生产。同时，对中成药生产企业的外采进一步监管，对属于备案管理的中药提取物，可自行提取，也可购买使用已备案的中药提取物；对不属于备案管理的中药提取物，应自行提取。自2016年1月1日起（距离生效时间，尚有半年过渡期），中成药生产企业一律不得购买未备案的中药提取物投料生产。
2、2015年5月19日《国家食品药品监督管理总局关于桂林兴达药业有限公司等企业违法生产销售银杏叶药品的通告(2015年第15号)》：桂林兴达药业有限公司将银杏叶提取生产工艺违法；同时从不具备资质的企业购进以盐酸工艺生产的银杏叶提取物，并用违法原料违法生产银杏叶片，并将外购的提取物原料销售给其他的24家药品生产企业。万邦德（湖南）天然药物有限公司违法生产杏叶片和银杏叶胶囊等制剂。同时要求所有银杏叶提取物和银杏叶制剂生产企业自查，一旦违法应立即停止违法生产行为，召回已销售的产品，封存所有设备、原料、库存产品及相关记录。
3、2015年5月20日《食品药品监管总局关于开展银杏叶药品专项治理的通知》：要求所有涉事企业立即采取停售、召回；对银杏叶提取物和银杏叶制剂生产企业进行全面检查，并对市场上的银杏叶制剂进行全面抽验，并对部分企业飞行检查。
4、2015年5月23日《药监总局副局长吴浈在银杏叶药品专项治理工作会议上的讲话》：这两家企业的行为已经严重违反《药品管理法》有关规定和《中国药典》关于银杏叶提取物的标准要求，有些行为已经涉嫌犯罪。用盐酸工艺提取银杏叶提取物，会造成药品有效成分的分解，虽然尚未发现对人体有害，但是严重影响药品的疗效。老百姓吃了药却不治病，耽误了治疗，也是危害公众健康。所以说这次飞行检查发现的问题，性质恶劣、危害很大。这是一起典型的为降低成本铤而走险，主观故意弄虚作假，使用假劣原料生产药品的违法行为。市场监测发现，这不是个别企业的问题，还有一些企业也存在类似问题。近日，中检院从北京市的市场上抽取了14家企业的22个银杏叶药品，采用新研究的补充检验方法进行了检验，发现7家企业的10个产品均不同程度存在改变生产工艺、违法添加相关物质等问题。这已经提示我们，当前银杏叶药品生产中存在的问题可能是系统性风险。
5、2015年5月28日《食品药品监管总局关于切实做好银杏叶药品召回工作的通知》：要求进一步加快银杏叶药品召回进度。医疗机构和零售药店等流向终端必须无条件下架、召回。对消费者个人手中持有的应召回药品，原销售单位必须无条件回收，并全额退款。在6月3日前全部召回到位。
6、2015年5月29日中共中央政治局就健全公共安全体系进行第二十三次集体学习。习近平强调，要用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，加快建立科学完善的食品药品安全治理体系。《国家食品药品监督管理总局关于宁波立华制药有限公司违法销售银杏叶药品及有关企业治理情况的通告》：查处宁波立华制药有限公司，从不具备资质的企业购进部分批次银杏叶提取物，销售给3家药品生产企业。
7、2015年5月31日《食品药品监管总局关于进一步做好银杏叶药品专项治理的通知》：鼓励企业自查上报、主动召回存在风险的产品。召回不彻底将依法从严处理。
8、2015年6月4日《国家食品药品监督管理总局关于发布银杏叶药品补充检验方法的公告》：中国食品药品检定研究院研究制定的《银杏叶提取物、银杏叶片、银杏叶胶囊中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法》。除了检测总黄酮醇苷和萜类内酯之外，增加槲皮素、山柰素、异鼠李素的含量测定。
9、2015年6月8日《食品药品监管总局关于做好银杏叶提取物和银杏叶药品检验的通知》：对所有企业自2014年1月1日后生产的所有批次银杏叶提取物、银杏叶片和银杏叶胶囊逐批进行检验（包括已召回批次和未召回批次），凡检验不合格的，企业应当立即停止生产、销售和使用，并召回已上市产品。对其他剂型的银杏叶药品以及可能存在的其他质量风险，督促企业自查自纠。企业对2014年1月1日后生产的所有批次银杏叶药品生产情况和销售流向全面上报到药监局。
10、2015年6月10日《食品药品监管总局办公厅关于对使用银杏叶提取物生产保健食品的企业开展执法检查的通知》：对所有保健品企业自2014年1月1日后生产的所有批次银杏叶提取物、银杏叶片和银杏叶胶囊逐批进行检验（包括已召回批次和未召回批次），凡检验不合格的，企业应当立即停止生产、销售和使用，并召回已上市产品。对其他剂型的银杏叶药品以及可能存在的其他质量风险，督促企业自查自纠。企业对2014年1月1日后生产的所有批次银杏叶药品生产情况和销售流向全面上报到药监局。
11、2015年6月12日《食品药品监管总局关于开展银杏叶药品专项监督抽验的通知》：在北京、吉林、江苏、广东、四川、陕西等6省（市）开展银杏叶药品专项监督抽验2014年1月1日之后生产的产品。
12、2015年6月22日《国家食品药品监督管理总局关于90家银杏叶提取物和银杏叶药品生产企业自检情况的通告》、《食品药品监管总局关于落实食品药品监管总局24号通告要求做好不合格银杏叶药品召回及相关工作的通知》：90家银杏叶提取物、银杏叶片（含分散片）和银杏叶胶囊生产企业，对本企业自2014年1月1日以来生产的所有批次银杏叶提取物、银杏叶片（含分散片）和银杏叶胶囊产品45%不合格，不合格企业55家，合格企业45家。所有不合格药品必须于2015年6月30日前全部召回。
13、2015年7月2日《关于公布银杏叶药品专项监督抽验初步结果的通告》、《食品药品监管总局关于落实2015年第25号通告做好不合格银杏叶药品核查及召回工作的通知》：北京、吉林、江苏、广东、四川、陕西等6省（市）不合格产品占23.6%，涉及24家药品生产企业。点名批评黑龙江天宏药业股份有限公司等4家企业；点名批评安徽圣鹰药业有限公司等13家企业召回不力。对召回不力的企业将依法从严查处。
银杏叶类都有哪些产品？有哪些产品涉案？
1、药品：银杏叶类共有银杏叶酊、银杏叶口服液、银杏蜜环口服溶液、复方银杏通脉口服液、银杏叶丸、银杏叶滴丸、银杏叶片、银杏叶分散片、银杏叶颗粒、银杏叶胶囊、银杏叶软胶囊、银杏达莫注射液、银杏叶提取物注射液、舒血宁注射液、银杏二萜内酯葡胺注射液、银杏内酯注射液等139个批文。这次涉案产品主要以口服产品为主。
2、保健品：国内保健食品原料含银杏叶提取物批准文号共166个。银杏叶提取物的应用很普遍，保健品里广泛存在。这次涉及的产品是无锡健特药业有限公司黄金牌血康胶囊（主要原料：红曲粉、银杏叶提取物、丹参提取物、淀粉。）；武汉名实生物医药科技有限责任公司名实牌金芯宝胶囊（主要原料：葡萄籽提取物、大豆卵磷脂、葛根、银杏叶、沙棘）、养延牌天韵胶囊（主要原料：覆盆子、葛根、银杏叶、大豆异黄酮、生物碳酸钙、乙二胺四乙酸铁钠、葡萄籽提取物）、名实牌杏明胶囊（主要原料：山楂、银杏叶、决明子）。
3、银杏叶提取行业：国内植物提取行业经过二十多年的积累和发展，从2005年的50多亿已经成长为2013年的160多亿元，从事植物提取的企业也从2005年的200多家发展到现在的3000多家。2014年1~11月，中药类产品出口总额达30亿美元，其中，植物提取物达16亿美元。这次桂林兴达药业有限公司就是业内规模较大的银杏叶提取物生产企业，且以银杏叶提取物为主，年生产银杏叶提取物高达50吨。
为何造假？如何违法？质量标准的漏洞或许给造假有了可乘之机
银杏叶提取物主要的化学成分包括内酯类、黄酮类、银杏酸类等化合物。内酯类和黄酮类是有效活性成分，银杏酸类为有毒成分。目前国内有2个标准：银杏叶提取物标准收载于《中国药典》2010版一部，2013年商务部中国医药保健品进出口商会正式对外发布的《银杏叶提取物国际商务标准》（以下简称《国际商务标准》）。前者是强制性标准，在国内生产和销售必须遵守，后者是行业推荐性标准，大多数银杏叶提取物出口企业多采用这个标准或者遵照需求方的标准定制。那么问题就来了，桂林兴达药业是如何成功通过层层检验关，顺利卖给药企的呢？
1、工艺违规但却检测合格：下图是桂林兴达药业的出厂检验报告，由此可见其银杏叶提取物是合格的，符合《中国药典》2010版标准。
2、擅自变更工艺危害大：那么桂林兴达为何要用3%盐酸违规提取工艺代替法定稀乙醇标准工艺制备银杏叶提取物？①成本更低：用3%盐酸提取，每吨能够节约4000元成本。无水乙醇一吨售价6000~8000元不等，常用的盐酸一吨售价300~600元不等。盐酸成本大概只有乙醇的六分之一，乙醇在提取过程中可循环使用，亦可最后回收，但盐酸的超低价格，后处理方便，环保压力小更具诱惑。②缩短基础工艺流程时间：使用盐酸提取更提高效率。用稀乙醇生产一吨银杏叶提取物，需要约一周时间，一年也就几吨的产量。改用盐酸提取，可以缩短基础工艺流程时间，桂林兴达药业借此特殊工艺年生产银杏叶提取物50吨，是其他企业的10倍产能。③还能提高出率：盐酸提取出率更高，提取出来的东西比较多。银杏叶中的黄酮类物质，提取过程中温度稍微高一点，就非常容易流失，对提取环境的要求非常严格。如果用盐酸的话，提取过程中对流程要求相对宽松，很容易把黄酮类物质提取出来，出率更高。虽然能提高黄酮类的含量，但是由于盐酸能分解萜类内酯，如银杏内酯（A、B、C、J、K、M）和白果内酯，可能会降萜类内酯对低脑血管疾病的疗效。
但是对患者而言风险并不可控：国家食药监总局通报称，擅自改变提取工艺，存在“分解药品有效成分，影响药品疗效”风险。“不按药典规定的方法提取，是无法保证药品的药效和安全性的，当然这并不是说一定会对人体健康造成危害。不按药典规定的提取方法本身就不合法，只能偷偷来，也就不存在任何对照实验了，没有任何实验报告和文献可供参考，不可能知道它有什么危害。”国家卫生部全国合理用药监测系统专家孙忠实认为。
3、《中国药典》2010版质量标准过低，或许是不法分子铤而走险的原因
标准之争：2010年药典与国际商务标准的比较
①总黄酮醇苷和萜类内酯：两者没区别。
②银杏酸后者要求更高：国内外大量文献报道显示，银杏酸具有细胞毒性、胚胎毒性、致敏性及致突变作用，被广泛认为是银杏叶提取物及其制剂中的毒性物质，WHO及多国药典(包括现行版EP和USP)要求银杏提取物中总银杏酸的含量不得大于5mg/kg，现行《中国药典》2010年版要求银杏叶提取物中银杏酸限度小于10mg/kg，显然已经落后于国际标准。国外的银杏叶制剂对银杏酸含量有指标控制，德国最高卫生主管机构(BGA)的公定书中明确要求金纳多注射剂银杏叶酸<5mg/kg(5ppm)，该产品实际控制在1个ppm。到了2012年，国家药监局新修订舒血宁注射液国家药品标准中银杏叶酸的限量才与国际接轨。
③其他相关物质（芦丁、槲皮素、山奈酚、异槲皮素）后者监测更多：《中国药典》2010版并未明确规定，而《国际商务标准》有明确规定。如果是非正常生产，这三项指标会有变化。反过来查有没有出现一些不应该出现的残留物也是个较好选择。
《中国药典》2010版与《国际商务标准》比较表
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成分含量
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2010年药典标准
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国际商务标准
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总黄酮醇苷
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≥24%
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≥24%
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萜类内酯
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≥6%
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≥6%
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黄酮苷元峰面积比
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槲皮素于山柰酚的峰面积比应为0.8~1.2；
异鼠李素与槲皮素的峰面积比值应大于0.15
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槲皮素于山柰素的峰面积比应≥0.7；
异鼠李素与槲皮素的峰面积比值应≥0.1
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总银杏酸
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≤10mg/kg
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≤5mg/kg
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芦丁
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/
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≤0.4 mg/kg
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槲皮素
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从2015年6月4日起，
对银杏叶提取物、银杏叶片、银杏叶胶囊补充检测
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≤0.5 mg/kg
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山奈酚
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≤0.5 mg/kg
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异槲皮素
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≤0.2 mg/kg
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根据造假手段，制定更严格的生产规范和检验标准，增加和完善检测指标是一个较好的办法。因此，从银杏叶提取物事件得到的最大教训就是一定要从源头---质量标准上堵漏洞，从日常监管---生产规范上下功夫，才能不让劣药假药透过层层监管堂而皇之的披上合法的外衣，成为行业的害群之马。
银杏叶提取物市场表现如何？
银杏叶制剂为全球销量领先的植物药品种。银杏叶提取物是主要作用于脑部、周边等血液循环障碍的药物。是老年患者相关症状预防用药和发病后辅助支持用药。关键在于药物安全性高、副作用小，对失智症、血管性痴呆、老年性痴呆有较好疗效。自1965年德国威玛舒培博士公司研制出银杏叶提取物金纳多以来，该品种在世界范围内得到了广泛应用。随着全球老年龄化社会的到来，预计该品销售量将呈现出逐年递增的态势。
世界上的银杏叶制品达300多种，2010年销售额达70多亿美元。位列美国10大最畅销的天然药物，在美国的销售额达20多亿美元。欧洲作为药品销售额高达20多亿欧元（尚不包括保健品）。日本市场有500多种含有银杏叶的保健食品，销售额达500多亿日元。韩国市场也有6亿多美元的销售额。我国作为资源大国，银杏树保有量占全球的80%，出口到国外的银杏叶提取物却在逐年萎缩，银杏叶制剂的国内销售额也仅有6亿多美元。
经过近20年的发展，在我国医院处方药和零售药市场中，银杏叶提取物制剂是中成药领域中十分抢眼的品种，是载入《2009年国家医保目录》、《国家基本药物目录》（2012年版）》银杏叶胶囊（片、滴丸）、《低价药目录》（银杏叶片、胶囊）的药物，占尽了天时地利，市场表现也很给力。
数据显示：2013年，国内医院脑血管及抗痴呆药物市场已达到225亿元，同比上一年增长率为15%。其中银杏叶制剂市场占据了20%。国内银杏叶制剂市场约为45亿元。在我国医院市场中，银杏叶制剂在心血管疾病和神经内科多种疾病的联合用药中占据重要地位，以舒血宁注射液、银杏达莫注射液为主的国产银杏提取物制剂已主导了市场。样本医院银杏叶提取物制剂洋品牌逐年下降，形成了国产药不断增长的发展态势。银杏叶提取物制剂厂商中前五位企业分别是黑龙江珍宝岛制药、神威药业、威玛舒培博士药厂(德国)、华润双鹤高科、山西省三九万荣药业，市场占比分别为17%、17%、14%、13%和10%，而样本医院销售额领先多属于注射剂。2013年样本医院银杏叶提取物制剂用药金额为16亿元，同比上一年增长3%，其中注射剂占据了90%的市场，口服制剂占据了10%；其中银杏叶口服制剂用药金额为1亿元，同比增长了14%，考虑到银杏叶口服制剂在中医院和基层医院使用较多的因素，统计数据显示较低，另一方面，国产药用量增长和价格的调整，相对前几年用药金额增速有所放缓。预测国内银杏叶口服制剂销售额已达到了10亿元市场规模。
此外银杏叶提取物市场已超过了10亿元市场规模。
市场呼唤银杏叶制剂升级换代
前几年，进口银杏叶制剂在技术门槛和知识产权保护下，曾占据了国内银杏叶制剂市场主要份额，尤其是在注射剂方面，以单组份活性成分提取物的高端技术与质量控制优势下，销售额曾一路领先。
随着国内科研力度的加大，逐渐打破了进口药独霸市场的局面。其最主要的成份为黄酮醇苷和银杏内酯，已明确银杏叶内酯类化合物有：银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J、银杏内酯K、银杏内酯M以及白果内酯多种物质。前者可清除氧自由基，后者可选择性拮抗血小板活化因子(PAF)的有害作用。该类产品对动脉血管有扩张作用，适用于心、脑、外周末稍的血液循环障碍和神经障碍所致的临床病变。
近半个世纪以来，对银杏叶提取物的研制开发，已从被视为第一代产品的有效成分的总提取物浓缩制剂，发展到了对黄酮醇苷、内酯和银杏酸含量设定标准的第四代产品。
第一代（低含量、低吸收）：银杏叶片、分散片、胶囊、软胶囊、颗粒、口服液等口服制剂：银杏黄酮含量24%以上，银杏内酯含量6%以上；银杏酸控制在10mg/kg。
第二代（低含量、高吸收）：银杏达莫注射液、舒血宁注射液、银杏叶提取物注射液针剂产品：银杏黄酮含量24%以上，银杏内酯含量6%以上；银杏酸控制在10 mg/kg。
第三代（高含量、低吸收）：银杏酮酯片、分散片、颗粒、滴丸、胶囊，高含量黄酮类产品：银杏黄酮含量44%以上，银杏内酯含量6%以上；银杏酸控制在2 mg/kg。
以上三代产品主要成分以银杏黄酮为主，银杏内酯的含量始终并未突破6%，对心血管的作用优于脑血管，在心脑共治的同时更侧重于心血管系统。
第四代（高含量、高吸收）：第四代产品去除了银杏黄酮，仅保留银杏内酯，技术含量更高，更容易透过血脑屏障，对脑血管的作用更佳。如银杏内酯注射液：银杏内酯（白果内酯、银杏内酯A、B、C、J）含量99%，银杏酸不大于1 mg/kg；银杏二萜内酯葡胺注射液则侧重银杏内酯A、B、C、J、K。
这次涉案的正是第一代、第二代产品，而第三代、第四代产品凭借规范的原料提取物原料备案（上海杏灵科技银杏酮酯和连云港康缘药业银杏二萜内酯）与更高的质量标准幸免于难，并借机发力。医疗机构纷纷下架涉案企业的银杏叶制剂，而更多的医疗机构担心惹火上身，索性将所有银杏叶一代和二代制剂全部做退货处理，第三代银杏酮酯类产品，第四代银杏内酯注射液和银杏二萜内酯葡胺注射液趁机攻城略地。展望未来，第三代和第四代产品趁着银杏叶提取物事件的东风，凭借规范的提取工艺、更高的含量和更优秀的疗效，必将引领银杏叶制剂的潮流！
风波过后，植物提取行业将面临一次整体大整顿。中药提取物单独备案和GMP认证将抬高提取物行业的门槛，有合法备案的产品和企业必将大红大紫，提取物行业也将趋于集中化，成为推动中成药升级换代的原动力！
本文开头的王总最近表示：代理中成药还是要找大牌企业和升级换代新产品，要不然风险太高，卖着卖着缺货、断货烦恼不断，即使企业重新认证后恢复合法生产，底价暴涨也是必然，可能还会被列入诚信记录的黑名单和面临高额罚款，后患无穷。
信息来源：赛柏蓝
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